Anxiolytic Sedative-Hypnotics

תמליל

1 Anxiolytic Sedative-Hypnotics

2 5-HT NA

3 -amino-butiric acid - GABA GABA הינו נוירוטרנסמיטור אינהיביטורי עיקרי במערכת העצבים המרכזית חומצה הנוצרת מחומצה אמינית גלוטמט פועל על רצפטור המצומד לתעלת כלוריד קישור גאבא לרצפטור שלו גורמת לפתיחת תעלת כלור ולזרמית - Cl פנימה עלייה במטען השלילי בתוך התא מייצבת את הממברנה )היפרפולריזציה( כך שהיא פחות רגישה לגירויים כמו במקרי פירכוס ירידה בפעילות הגאבארגית במוח מובילה לפרכוסים ולחרדה

4 Allosteric activation of GABA Also barbiturates, alcohol

5 ברביטורטים משפחה של חומרים שהם נגזרות של חומצה ברביטורית סונטזו לראשונה בשנת 1864 ע"י Adolf von Baeyer החומצה הברביטורית עצמה נעדרת פעילות ביולוגית פועלים ע"י דיכוי מערכת העצבים המרכזית ע"י קישור לרצפטור GABA מסיסותם בשומן משפיעה על מהירות פעילותם גורמים להרגשת עייפות לאחר לילה עם שנת REM מופחתת בשימוש ממושך משרים אינדוקציה של אנזימי כבד )450 P( גורמים לסבילות והתמכרות סכנת התאבדות: פעולתם תלוית מינון, ולכן עם עלייה במינון ניתן להגיע מוחלט של פעילות המוח )מוות( מדכאים מע"מ באופן סינרגיסטי עם חמרים אחרים )אלכוהול( בעלי חלון תרפויטי צר משמשים להרגעה, הרדמה ומניעת פרכוסים לדיכוי

6 השימוש הקליני של הברביטורטים נקבע ע"י משך פעילותם משך הפעולה תלוי בעיקר במסיסות בשומן ארוכי טווח )2 1 ימים( משמשים כאנטי-אפילפטי Phenobarbital טווח פעולה בינוני ( 8 3 שעות( שמשו בעבר להרגעה ושינה. לא שימושיים כיום באינדיקציות אלו. אולטרה-קצר טווח ( 20 דקות( Thiopental משמש לשם אינדוקציה של הרדמה

7 Barbiturates Sodium Thiopental ultra short acting

8 הרעלת ברביטורטים תאונות עם ברביטורטים קורות עקב: נטילה בו זמנית עם אלכוהול, בליעת כדורי מבוגרים על ידי ילדים ונטילת מינון יתר מינון יתר של ברביטורטים מוביל לדיכוי הנשימה ולנפילה בלחץ הדם

9 CNS effects anxiety and aggression GABA A a 2 muscle tone and coordination GABA A a 2 Anticonvulsant effect GABA A a 2 Sedation and induction of sleep GABA A a 1 Anterograde Amnesia GABA A a 1 Dependence GABA A a 1

10 Benzodiazepines

11 יחס בין מינון לתגובת דיכוי במע"מ ברביטורטים לעומת BZ Barb BZ-ceiling effect

12 תכונות של בנזודיאזפינים פרמקוקינטיקה: מסיסי שומן, בטווח המשתנה פי 50 ומשפיע על קצב ספיגה ולכן על תחילת ההשפעה, וכן על פיזורם בגוף. נספגים במתן אורלי, אך חלקם פעילים רק לאחר מטבוליזם. ביוטרנספורמציה החלה בשלוש רמות: N -דאלקיליציה, הידרוקסילציה וקוניוגציה. טולרנס )סבילות(: מתפתח לאחר טיפול כרוני. באגוניסטים חלקיים תופעה זו קטנה לעומת אגוניסטים טהורים. רעילות: תרופות מאד בטוחות. הרעלה רק אם התרופה ניטלה בשילוב עם מדכאי מע"מ נוספים. אנטידוט: האנטגוניסט השפעת ה BZ עד שהחומרים האחרים יופרשו. Flumazenil שמנטרל את

13 השפעת הבנזודיאזפינים על מערכות הפחתת רמת החרדה הרפיית שרירי השלד נוגדי פירכוס הגוף )anxiolytic( )muscle relaxant( )anticonvulsant( השראת שינה hypnotic( )sedative החשת התחלת השינה, הגברת עומק השינה והפחתת מספר היקיצות במהלך השינה

14 Benzodiazepines

15 תרופות לטיפול במצב חרדה שימוש: מתח וחרדה השראת שינה הרפיית שרירים הפסקת כיפיון epilepticus_ status גמילה מאלכוהול

16 תרופות לטיפול במצב חרדה התרופה המינון ואופן מתן תופעות לוואי המלצות אנטידוט- Flumazenil Anexate 0.5mg/5 ml i.v or push dose תלות פיזית ונפשית בשימוש ממושך כאבי ראש סחרחורות p.o., i.m, i.v 5-40mg x1/d p.o mg x1-2/d p.o 1-6mgx1/D Diazepam (Valium, Assival) Alprazolam (Xanax) Lorazepam p.o 0.5-2mgX1/D Clonazepam po 10-40mgx1/D Oxazepam Vaben) p.o mgX1/D Brotizolam (bondormin)

17 בנזודיאזפינים בעלי השפעה לטווח זמן קצר ביותר שימוש: להרדמה,)sedative-hypnotics( לטשטוש כהכנה לניתוח premediaction( )surgical וכטיפול טרום אלחושי. השפעת התרופות קצרה ביותר, חולפת עד הבוקר, מפחיתה סבירות להשפעות שליליות במשך היום ומאפשרת רעננות וערנות ביום 1. Brotizolam (Bondormin) t1/2 = 5 hr 2. Triazolam (Halcion) t1/2 = 3 hr 3. Midazolam (Dormicum) (Versed) t1/2 = 2 hr

18 בנזודיאזפינים בעלי השפעה לטווח זמן קצר לטיפול בהפרעות שינה 1. Alprazolam (Xanax, Xanagis) t1/2 = 12 hr 2. Lorazepam (Ativan, Lorivan) t1/2 = 14 hr 3. Oxazepam (Vaben, Serax) t1/2 = 8 hr

19 עקרונות הטיפול בנדודי שינה מינון יעיל מינימלי שימוש לסרוגין פעמיים-ארבע פעמים בשבוע שימוש קצר )לא יותר מ- 3-4 שבועות( הפסקת נטילה באופן הדרגתי ערנות לגבי תופעות ה- rebound לאחר הפסקת הטיפול רוב הבנזודיאזפינים מאבדים מהשפעתם ההיפנוטית כעבור חודש מתחילת הטיפול

20 בנזודיאזפינים בעלי השפעה לטווח זמן בינוני לטיפול בחרדה והפרעות שינה 1. Flunitrazepam (Hypnodom) t1/2 = 12 hr 2. Chlordiazepoxide (Librium) t1/2 = 24 hr

21 בנזודיאזפינים בעלי השפעה לטווח זמן ארוך לטיפול בחרדה,)anxiety( בתסמונת הבהבלה והאימה disorder(,)panic בפירכוסים.)hypnotic( ובהתמדה בשינה,)epilepsy( בכיפיון,)convulsions( לתרופות בעלות זמן מחצית חיים ארוך יש יתרון של הרגעה ביום שלמחרת וגם סיכון מופחת לנדודי שינה חוזרים בעת גמילה. שימוש יתר בבנזודיאזפינים בעלי טווח פעולה ארוך, עלול לגרום להצטברותם בגוף, בייחוד בקשישים-עקב מטבוליזם ירוד, דבר שיכול לגרום לישנוניות, הפרעות קאורדינציה, נטייה לנפילות, לשברים פתולוגיים ולתאונות דרכים. 1. Nitrazepam (Numbon) t1/2 = 24 hr 2. Flurazepam (Dalmane) t1/2 = 24 hr 3. Chlorazepate (Tranxene) t1/2 = 75 hr 4. Halazepam (Paxipam) t1/2 = 75 hr 5. Quazepam (Doral) t1/2 = 75 hr 6. Prazepam (Centrax) t1/2 = 75 hr 7. Clonozepam (Clonex, Klonopin) t1/2 = 30 hr 8. Diazepam (Assival, Valium) t1/2 = 45 hr

22 Diazepam (Assival, Valium) אב טיפוס של קבוצת הבנזודיאזפינים t1/2=45 hr ניתן גם דרך החלחולת בחוקן לטיפול בפירכוסים חדים ובמצב כפיוני epilepticus(,)status בילדים מהווה חלופה למתן פומי או תוך ורידי

23 תופעות לוואי של בנזודיאזפינים דיכוי מערכת עצבים מרכזית בייחוד בשילוב עם מעכבי CNS אחרים עירור והתרגשות כסתירה טיפולית שיכחה,)amnesia( הפרעות קוגניטיביות בקשישים דיכוי נשימתי נדודי שינה חוזרים בעת גמילה מטיפול ( Rebound )Insomnia פגיעה במבנה השינה סבילות תלות התמכרות תסמונת גמילה טישטוש, פגיעה בכושר הנהיגה עוברים את השליה וגורמות לנזקים בעובר עוברים דרך הנקה ומצטברים בתינוק

24 נוגדי חרדה שאינם מקבוצת הבנזודיאזפינים Buspar) - Buspirone (Sorbon, מרגיע קל שאינו פועל במנגנון גאבא. אגוניסט חלקי לרצפטור הסרוטונרגי.5HT 1A מתאים במיוחד לטיפול בקשישים. איננו סדטיבי, אינו מדכא נשימה, אינו נוגד פרכוס ואיננו גורם לסבילות או התמכרות. פועל גם כנוגד דכאון. גורמת לנימנום ולהפחתה בריכוז ובכושר החשיבה, במידה מזערית. חסרת אפקטים נוגדי כיפיון ואינה מרפה שרירים. התחלת השפעה איטית )2-3 שבועות(. תופעות לוואי כוללות בחילות, סחרחורות וכאבי ראש. * מיץ אכוליות עלול לגרום לעלייה משמעותית בריכוז התרופה בדם.

25 Nausea Dizziness Restlessness Headache Adverse effects Buspirone

26 תרופות שימושיות במצבי חרדה Benzodiazepines, diazepam, chlordiazepoxide [GAD,] Buspirone (5HT1 A, partial agonist) [GAD] -blockers, propranolol, atenolol Tricyclic antidepressants, imipramine, chlomipramine [GAD,PTSD] Serotonin uptake inhibitors, Fluoxetine [PTSD] Monoamine oxidase inhibitors, moclobemide tranylcypromine [PTSD,]

27 למבחן Phenobarbital Thiopenthal Brotizolam Diazepam Oxazepam Flumazenil Buspirone מאפיינים- GABA receptor