יכולת חיזוי של תרבית שתן חיובית קודמת בילדים עם דלקת חוזרת בדרכי השתן The predictive utility of prior positive urine culture in children with recurren

תמליל

1 יכולת חיזוי של תרבית שתן חיובית קודמת בילדים עם דלקת חוזרת בדרכי השתן The predictive utility of prior positive urine culture in children with recurrent UTI עבודת הגמר של התלמידה רעות דוייב מסיימת שנה ו' בשנה"ל תשע"ו )2016( כמילוי חלק מהדרישות לשם קבלת תואר דוקטור לרפואה מטעם בית הספר לרפואה של האוניברסיטה העברית והדסה, ירושלים בהדרכתן של: ד"ר אורלי מגד, מחלקת ילדים והיחידה למחלות זיהומיות, מרכז רפואי שערי צדק. חתימה: תאריך: ד"ר אפרת בן שלום, מחלקת ילדים והיחידה לנפרולוגיה ילדים, מרכז רפואי שערי צדק. חתימה: תאריך: מיקום ביצוע העבודה: מחלקת ילדים, מרכז רפואי שערי צדק. ינואר 2017

2 מבוא זיהום בדרכי השתן )זד"ש( מוגדר של פתוגן כהמצאות בכל מקום לאורך דרכי השתן: כליות, שופכנים, שלפוחית השתן והשופכה, בליווי סימנים קליניים כגון חום, כאב, תכיפות או דחיפות במתן שתן. היסטורית, זיהומים בדרכי השתן סווגו ע"י אתר ההדבקה )זיהום בדרכי השתן העליונות או התחתונות( וחומרת הזיהום )זיהום מסובך - לדוגמא בנוכחות מלפורמציה או קטטר קבוע, אל מול זיהום שאינו מסובך(. יחד עם זאת, הגדרה זו אינה בהכרח בעלת השפעה על ניהול המחלה והטיפול בה. חלוקה נוספת בהתייחסות לזד"ש היא לזיהום ראשוני לעומת זיהום חוזר.]1[ זד"ש הוא אחת ממחלות הילדות החיידקיות הנפוצות ביותר. ההיארעות המדווחת בקרב ילדים 0-12,7 הינה כ- 6.6%, כשהזיהום נפוץ ביותר מתחת לגיל עם שיא היארעות בפעוטות בגילאי חודשים ]2[. בתינוקות ופעוטות בגיל עד שנתיים, שיעור ההיארעות הממוצע של זד"ש הוא %. ככלל, בגילאים אלו שיעור ההיארעות דומה בבנים ובנות שגילם עד 3 חודשים, והוא גבוה יותר בבנות שגילן מעל 3 חודשים ]3[. זד"ש מוביל ל- 0.7% מהביקורים אצל רופא הילדים בקהילה, ול- 5-14% מהביקורים במיון הילדים מידי שנה ]4[. במרבית המקרים מדובר בזיהום בודד, אך שיעור ניכר מהילדים )30-50%( מפתחים זיהום נוסף בהמשך. הנטייה הגבוהה ביותר לזיהום חוזר היא בשנה הראשונה לאחר זיהום סימפטומטי, עם שיא היארעות בין חודשיים ועד שישה חודשים לאחר הזיהום ]5[. רוב הזיהומים הנרכשים בקהילה נגרמים ע"י.E coli )80-90%( בעוד ש-,Klebsiella.]6[ Proteus,Enterobacter או Enterococcus שכיחים פחות בילדים בריאים. לעומת זאת, הגורמים לדלקת נוזוקומיאלית בדרכי השתן מגוונים יותר, כשהחיידקים הנ"ל ופתוגנים נוספים נפוצים יותר דלקות בדרכי השתן בילדים צעירים עלולות לגרום לתחלואה חריפה וכרונית, והן עלולות להצביע על מומים אנטומיים ופונקציונאליים. בחלק מהילדים הצעירים, דלקות בדרכי השתן עלולות לגרום להצטלקות בכליות, וכתוצאה מכך לצמיחת כליות מופחתת, תפקוד גלומרולרי לקוי, יתר לחץ דם בגיל צעיר ואי ספיקת כליות סופנית ]7,8[. מכאן, שתיתכן משמעות ארוכת טווח אם הזיהום אינו מאובחן ואינו מטופל בהקדם, ולכן מומלץ טיפול אנטיביוטי מוקדם בילדים עם דלקת חריפה, העשוי להפחית נזק כלייתי ]9[. כיסוי אנטיביוטי מתאים בזמן הנכון, יכול להשפיע על תחלואה, תמותה, והוצאות הטיפול הרפואי. תכונה אופיינית לדלקת בדרכי השתן היא הנטייה שלה לחזור. רוב ההישנויות אינן בשל טיפול לא מתאים בזיהום המקורי, אלא נחשבים זיהומים חדשים, הנגרמים של מעבר ידי על 2

3 מיקרואורגניזמים חדשים מפלורת מערכת העיכול לדרכי השתן. יחד עם זאת, הזן שגרם לזיהום עלול אחד להישאר כחלק מפלורת המעיים ולגרום לזיהום חוזר חודשים פרוץ הדלקת לאחר הראשונה ]10[. לחילופין, ישנם מקרים בהם זיהום חוזר נגרם על ידי אותו חיידק בשל חוסר הכחדתו בזיהום הראשון, ובפרט אם יש בדרכי השתן אבנים או גוף זר כגון קטטר ]11[. בעוד שהטיפול באמוקסיצילין היווה בעבר אנטיביוטיקת קו ראשון לטיפול בזד"ש בילדים, שיעורים הולכים ועולים של עמידויות באי קולי הפכו אותה לבחירה לא נכונה ]12[. על פי הנחיות איגוד רופאי הילדים בישראל, הטיפול המומלץ במסגרת הקהילה בציסטיטיס הוא מתן פומי של צפלוספורינים מהדור הראשון )צפלקסין(, ובפיאלונפריטיס החלופות הן צפלקסין, אמוקסיצילין קלוולנט, צפורוקסים אקסטיל ]13[. בעשור האחרון מגמה של ישנה עלייה בעמידויות של אורופתוגנים כנגד אנטיביוטיקות, כולל חיידקים מייצרי (ESBL).]14[ Extended spectrum beta lactamase במחקר עדכני של Sakran et al עולה כי שיעור העמידויות של אורופתוגנים לצפלוספורינים דור 1 ו- 2 עולה משמעותית בין זיהום ראשון בדרכי השתן בילדים לזיהום חוזר. החוקרים שיערו כי ייתכן והממצא הוא עקב השימוש בתרופות אלו כטיפול פרופילקטי אחרי דלקת בדרכי השתן לילדים הסובלים מ- )VUR( Vesicouretheral reflux ]15[. עקב התפתחות גואה זו של עמידויות אנטימיקרוביאליות, בחירת טיפול אנטיביוטי מושכלת ומותאמת לטיפול בזד"ש הופכת למאתגרת יותר ויותר. טיפול על החלטה אמפירי צריכה להיעשות במטרה לכסות אורגניזמים צפויים, בהתבסס על התרחיש הקליני, דפוסי עמידות מקומיים, וגורמים לנטייה לרכישת עמידות לאנטיביוטיקה ]16[. תרביות שתן המבוססות על מכלול נתוני רגישויות מקומיים משמשות לרוב להנחיית אפשרויות טיפול אמפירי. ואולם, אלו הן הכללות שאינן משלבות כראוי מידע בעל ערך פוטנציאלי.]17[ מההיסטוריה הזיהומית של אותו מטופל קולוניזציה קודמת קיימת היא תופעת מוכרת, המתועדת בזיהומים רבים הנרכשים הן בבית החולים והן בקהילה ]18[ וביניהם זד"ש, ומהווה מוטיבציה לשקול שימוש בתרביות קודמות בקבלת החלטות טיפוליות. בעת טיפול בזד"ש חוזר, תרבית קודמת של המטופל משמשת לעיתים קרובות לבחירת טיפול אנטיביוטי אמפירי. טיפול בדלקת חוזרת מורכב ממתן מידי של טיפול אנטיביוטי אמפירי למטופל, כנהוג בכל מטופל הסובל מחום בעת זד"ש ראשון. יש לבחור את הטיפול האנטיביוטי על פי תוצאות.]19[ תרבית שתן חיובית קודמת ודפוסי עמידויות מקומיים מתן הטיפול האנטיביוטי יותאם בהמשך לתוצאות הצמיחה, ולדפוסי הרגישות לסוגי האנטיביוטיקות בתרביות השתן העדכניות שיאספו. אורך הטיפול יושפע מהחומרה הקלינית, אך לרוב יוגבל ל- 14 ימים, פרט למקרים בהם 3

4 .]20[ יש חשד למורסה כלייתית, ובמקרה זה אורך הטיפול יעמוד על 21 ימים ויותר, רובו במתן תוך ורידי היבטים נוספים של זד"ש חוזר סובבים את האטיולוגיות העומדות בבסיס הזיהום. על המטופלים והוריהם לקבל הנחיות ברורות על מניעת התאפקות ותדירות התרוקנות ראויה. יש לאבחן עצירות ולטפל בה על פי הצורך. אמצעים נוספים למניעת זד"ש חוזר תלויים במאפיינים האישיים של המקרה והמטופל ועשויים לדרוש ייעוץ מאורולוג או נפרולוג ילדים. לדוגמא, ילדים עם בעיה בתפקוד שלפוחית השתן, כגון אלו הסובלים משלפוחית נוירוגנית, יידרשו לרוקן את שלפוחית השתן באופן תדיר ומתוזמן על ידי קטטר נקי. בכל מקרה, יש להשקיע מאמץ בהפחתת שימוש בקטטר קבוע, בהינתן הקשר החזק בין משך הקטטריזציה והופעת זד"ש ]21[. VUR נחשב כפתלוגיה האורינרית הנפוצה ביותר בקרב ילדים. בהשוואה לילדים ללא,VUR אלו הסובלים מ- VUR נוטים באחוזים גדולים יותר לפתח פיאלונפריטיס והצטלקות כלייתית בעקבות דלקות חוזרות בדרכי השתן. אפשרויות טיפוליות כוללות טיפול שמרני עם או ללא טיפול אנטיביוטי מונע וכן טיפול ניתוחי. התערבות מתפרץ והצטלקות כלייתית ]22[. ניתוחית עשויה להיות הכרחית במטופלים עם זד"ש חוזר או מתן אנטיביוטיקה מהווה את בסיס הטיפול המוסכם בזד"ש חריף. לעומת זאת, טיפול אנטיביוטי מניעתי לטיפול בזד"ש הוא נושא השרוי במחלוקת בעולם הפדיאטרי האקדמי. יעילות טיפול מניעתי ממושך במניעת זד"ש חוזר הוכחה בילדים עם VUR בלבד, וברוב המקרים בצורה לא חד משמעית. מחקרים אחרונים בקנה מידה גדול הדגימו יעילות מובהקת של טיפול סטטיסטית מניעתי אנטיביוטי במניעת זד"ש חוזר, בעוד שמחקרים קטנים יותר הראו יעילות מוגבלת. נתונים ממחקר של al. Craig et מציעים כי טיפול אנטיביוטי עם מניעתי טרימטופרים-סולפה (TMP-SMX) היה קשור להפחתה מתונה באירועי זד"ש חוזר במטופלים בגילאי 0-18, לאורך שנה אחת, אך מצב ה- VUR לא היה ידוע ב- 17% מהחולים במחקר ]23[. בניגוד לכך, Garin ועמיתיו העלו כי השפעת טיפול אנטיביוטי מניעתי במטופלים הסובלים מ- VUR בדרגה 3-4, לא הייתה בעלת מובהקות סטטיסטית במניעת זיהומים חוזרים או הצטלקות כלייתית. המחקר נערך בקרב ילדים בגילאי 3 חודשים עד 18 שנים, לאורך תקופה של שנה אחת ]24[. תוצאות המחקרים שהוזכרו לעיל מציעים כי הרווח מטיפול אנטיביוטי פרופילקטי הוא צנוע, American.]25[ ומקושר עם התפתחות אורופתוגנים עמידים לתרופות מרובות עד היום, ל- Academy of Pediatrics אין המלצות ספציפיות לגבי תפקיד הטיפול האנטיביוטי הפרופילקטי. בניגוד לכך, ההנחיות האורולוגיות האירופאיות ממליצות על ניהול זד"ש חוזר ע"י שימוש בשני משטרים שונים האחד מתן מינון נמוך של טיפול מונע, והשני החלטה על התחלת טיפול באופן 4

5 עצמאי עם פרוץ הסימפטומים ]26[. הילדים המעטים הסובלים מ- VUR וזיהומים למרות קבלת טיפול אנטיביוטי מניעתי זקוקים לטיפול ניתוחי ]22[. ילדים הסובלים מזד"ש חוזרים סובלים מתחלואה הכוללת סימפטומים אורינאריים, כאב בטן, בחילה, הקאה וחולשה. לחוויות אלו יש השפעה שלילית משמעותית על רווחתם. לא זו בלבד, זיהומים חוזרים עשויים להוביל להצטלקות כלייתית שלבסוף עלולה לגרום ליל"ד, פרוטאינוריה ואס"כ כרונית ]27[. ישנן ראיות המצביעות על כך שעמידות קודמת כנגד אנטיביוטיקות מסוימות מסוגלת לחזות את העמידויות בתרבית העוקבת ]28[, אך הרווח מסקירת המידע של תוצאות צמיחת תרבית שתן קודמת, כתלות בזמן בין הצמיחות, עדיין אינו ברור לחלוטין, ובפרט בילדים. מחקר חדש של al. MacFadden et במבוגרים ביקש להעריך את היכולת של תרבית שתן קודמת לחזות את הזהות והרגישות האנטימיקרוביאלית של אורגניזם בתרבית השתן העוקבת של המטופל. המחקר העלה כי תוצאות תרבית שתן קודמת אכן יעילות בחיזוי זהות ורגישות תרבית חיובית חדשה ]16[. מטרת מחקר זה היא לבדוק את יכולתה של תרבית שתן קודמת לנבא את האורגניזם שיצמח בתרבית שתן חדשה ואת עמידותו לטיפול אנטיביוטי, בתלות בהפרש בילדים. הזמן בין שתי התרביות, 5

6 חומרים ושיטות המחקר הינו רטרוספקטיבי, השוואתי, תיאורי ואנליטי. המידע נאסף ממאגר התיקים הממוחשב והידני של ילדים עם דלקת חוזרת בדרכי השתן, וממרפאת נפרולוגיה ילדים בבית החולים שערי צדק שבירושלים, במשך 16 השנים האחרונות. כללנו את כל המטופלים להם זוג תרביות שתן חיוביות. התרביות נלקחו מילדים עם חשד קליני לזד"ש, או מילדים לאחר השתלת כליה, כחלק מהמעקב הרוטיני שלהם. ברוב המקרים, המושתלים היו אסימפטומטיים בזמן לקיחת התרביות. הסיבה להכללתם במחקר היא שיש לטפל אנטיביוטית בבקטריאוריה אסימפטומטית במושתלי כליה. חלק קטן מהתרביות נלקחו מילדים עם קטטר קבוע. תרביות אלו נלקחו רק כאשר היו סימנים קליניים ברורים לזיהום בדרכי השתן. תיקי האשפוז הישנים יותר לקו לעיתים בחוסר נתונים, לעומת התיקים מהשנים האחרונות. המדדים שנאספו היו דמוגרפיים וקליניים, כמו גם נתוני רקע רפואיים של ילדים עם זוג תרביות חיוביות בזיהום חוזר בדרכי השתן. מאפיינים דמוגרפיים - גיל, מין ומוצא )יהודי/ערבי( מאפייני רקע רפואיים - עבר של השתלת כליה, קבלת טיפול אנטיביוטי מונע בין שני אירועי הדלקת, נוכחות בעיית רקע נפרולוגית או אורולוגית )הידועה מתוצאות בדיקות,US ציסטוגרפיה או ידע קודם אחר(. מאפיינים קליניים פרק הזמן שחלף בין שתי תרביות שתן עוקבות, זהות האורגניזם שצמח בשתי התרביות, אנטיביוגרם של האורגניזם בשתיהן. דגימות השתן נאספו בילדים מעל גיל שנתיים השולטים על נקיטת השתן מאמצע הזרם לאחר אזור של קפדני ניקוי השופכה בסבון או נוזל אנטיספטי - urine.mid-stream clean-voided בתינוקות וילדים ללא שליטת על מתן השתן נלקחה דגימת השתן ישירות משלפוחית השתן, באמצעות צנתור שלפוחית השתן עם קטטר חד-פעמי או בעזרת דיקור על חיקי ( pubic Supra.) aspiration SPA - זיהוי אורגניזמים ופרופיל רגישויות לאנטיביוטיקה שימוש תוך בוצעו במבחן רגישות בשיטת.Clinical and Laboratory Standards Institute בהתאם להנחיות ה- disk diffusion method כל הנתונים שנאספו הוקלדו למחשב לצורך איסוף ועיבוד הנתונים. 6

7 אוכלוסיית המחקר,18 אוכלוסיית המחקר כוללת את כל הילדים מגיל אפס ועד גיל שהיו להם שתי תרביות שתן חיוביות, בפער של בין שבועיים ועד שנה ביניהן, במיון ילדים, מחלקת ילדים או במרפאת נפרולוגיה ילדים בבית החולים שערי צדק בירושלים בשנים נכללו רק זוגות תרביות של ילדים בהן צמחו 50,000 מעל מושבות של חיידק אחד או שניים לכל היותר בכל תרבית. סה"כ נכללו במחקר 175 זוגות של תרביות. היבטים אתיים אופי המחקר הינו ארכיוני, ולא נוצר כל מגע עם החולים. כל חולה קיבל מספר קוד לצורך המחקר, והנתונים שנאספו מתיקי החולים נשמרו כקובץ אקסל ללא שמות או פרטים מזהים של החולים. העבודה בוצעה באישור ועדת הלסינקי המוסדית, כמקובל. כל המידע שנאסף מהתיקים יפורסם בעתיד בצורה אנונימית וללא כל פרטים מזהים של הילדים ומשפחותיהם. שיטות סטטיסטיות לצורך השוואת משתנים רציפים בין שתי קבוצות בלתי תלויות נעשה שימוש במבחן Student's T Test וכן במבחן Mann-Whitney הא-פרמטרי. השוואת משתנה רציף בין 3 קבוצות נעשתה בעזרת מבחן Kruskal-Wallis הא-פרמטרי. בדיקת קשר בין שני משתנים קטגוריים נעשתה בעזרת מבחן χ 2 או ב-.Fisher's Exact Test כל המבחנים הסטטיסטיים היו דו-כיווניים וערך p של 5% או פחות נחשב כמובהק סטטיסטית. על מנת שנוכל להסיק על היעילות של טיפול אנטיביוטי אמפירי בדלקת חוזרת בדרכי השתן פר מטופל, הוגדר לכל ילד "אינדקס התאמה". תחת ההגדרה "התאמה חיובית", סווגו נבדקים שענו על אחד מהקריטריונים הבאים: התאמה מלאה בזהות החיידק ובתוצאות האנטיביוגרם התאמה בזהות החיידק עם שינוי ברגישות אנטיביוטיקה אחת באנטיביוגרם התאמה בזהות החיידק עם עד 3 הבדלים קלים בין תוצאות האנטיביוגרם )כלומר, שבאחת התרביות יש I, - Intermediate לעומת R או S בשנייה) התאמה בזהות החיידק עם שינוי ברגישות אנטיביוטיקה אחת, וכן הבדל אחד באנטיביוטיקה אחרת באנטיביוגרם "קל" במידה ובתרבית הראשונה צמחו 2 מחוללים, ובתרבית השנייה רק מחולל אחד שזהה לתרבית הקודמת )עם הבדלים באנטיביוגרם כפי שצוין לעיל( 7

8 תוצאות מאפייני אוכלוסיית המחקר במהלך שנות המחקר בין נאספו נתונים מבית החולים שערי צדק בירושלים. 175 זוגות 48 של תרביות נכללו להערכת התאמת זוגות התרביות. התרביות כללו זוגות של נבדקים בנים זוגות תרביות מבנות )72.6%(. מהילדים )58.9%( היו ממוצא יהודי, ו- )27.4%( ו- 127 ממוצא ערבי )41.1%(. הגיל הממוצע עמד על 65 חודשים, עם חציון של 45.6 חודשים וסטיית תקן של זוגות תרביות נאספו מילדים מושתלי כליה )16%(. 66 זוגות )37.7%( נלקחו מילדים שקיבלו טיפול מונע בתקופה שבין התרביות שנאספו. ל- 102 ילדים )58.3%( היו מחלות רקע נפרולוגיות / אורולוגיות - אנטומיות או פונקציונאליות )לדוגמא,VUR אי ספיקת כליות, מערכת מאספת כפולה וכד'(. פרק הזמן הממוצע שחלף בין 2 התרביות שנאספו עמד על ימים, עם חציון של 83, וסטיית תקן טבלה מס' 1 מאפייני משתתפי המחקר: משתנה תרביות סך זוגות תרביות זוגות תרביות עם בודדות אורגניזם זהה מספר )61.5,72.6( 78.6 )61.6,45.6( 65 גיל בחודשים בתרבית הראשונה )חציון, סטיית תקן( מין )22.5( 20 )27.4( 48 זכר )%( N )77.5( 69 )72.6( 127 נקבה )%( N מוצא )37( 33 )41.1( 72 ערבי )%( N )63( 56 )58.9( 103 יהודי )%( N מהיכן המטופל )17.4( 61 מטופלים במיון ששוחררו )%( N )40.57( 142 חולים שאושפזו )%( N )10.86( 38 מרפאת נפרולוגיה ילדים )%( N )31.14( 109 אין מידע )%( N אופן איסוף התרבית 8

9 )45.4( 159 )37.14( 130 )6.28( 22 )7.42( 26 )3.71( 13 אמצע הזרם )%( N קטטר )%( N )%( N SPA קטטר קבוע )%( N אין מידע )%( N )18( 16 )31.4( 28 )45( 40 )100,73( )16( 28 )37.7( 66 )58.3( 102 )105.7,83( רקע של השתלת כליה )%( N טיפול אנטיביוטי מניעתי בין שתי התרביות )%( N בעיית רקע נפרולוגית / אורולוגית )%( N זמן שחלף בין שתי התרביות שנאספו בימים )חציון, סטיית תקן( מתוך 175 הילדים, ל- )25%( 44 צמחו 2 מחוללים בתרבית ]ל- 21 ילדים בתרבית הראשונה )12%( 194 ול- 30 בתרבית השנייה.])17%( coli Escherichia היה החיידק הנפוץ ביותר, צמח ב- מהתרביות הבודדות )48.3%(. coli.e בתרבית הראשונה צמח ב- 100 מהתרביות )51% מתוך כל הצמיחות בתרבית הראשונה(, ובתרבית השנייה העוקבת צמח ב- )45%(. 94 אחריו בשכיחות היה החיידק Klebsiella pneumoniae עם 50 צמיחות )12.4%( כאשר )11.2%( 22 )13.6%( בשנייה, ו- Pseudomonas aeruginosa עם 47 היו בתרבית הראשונה ו- 28 צמיחות )11.7%( - 21 בתרבית הראשונה ו- 26 בשנייה. sp. Enterococcus צמח סה"כ ב- 29 תרביות בודדות,)7.25%( mirabilis Proteus ב- 20 צמיחות )5%( ו- Enterobacter cloacae ב-.)3.5%( 14 בתרביות הנותרות צמחו מחוללים שונים, סה"כ 47 תרביות בודדות נוספות )11.7%(. 9

10 אורגניזם 1 שצמח בתרבית הראשונה אחוז מסך המקרים שכיחות אורגניזם Escherichia coli Pseudomonas aeruginosa Enterococcus sp Klebsiella pneumoniae Enterobacter cloacae Acinetobacter baumannii 1.6 Serratia marcescens Proteus mirabilis Klebsiella oxytoca Citrobarter koseri Enterobacter aerogenes Proteus vulgaris Acinetobacter sp Morganella morganii Staphylococcus aureus 1.6 Streptococus group B 1.6 Staphylococcus hominis 1.6 Total אורגניזם 2 שצמח בתרבית הראשונה אחוז מסך המקרים שכיחות אורגניזם Escherichia coli Pseudomonas aeruginosa Enterococcus sp Klebsiella pneumoniae 1.6 Enterobacter cloacae 1.6 Proteus mirabilis 1.6 Klebsiella oxytoca Acinetobacter sp Total Missing Total שכיחות המזהמים בתרבית השתן הראשונה Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Pseudomonas aeruginosa Enterococcus sp. 3% 4% 5% 15% 51% Proteus mirabilis Enterobacter cloacae אחר 11% 11% 10

11 אורגניזם 1 שצמח בתרבית השנייה אחוז מסך המקרים שכיחות אורגניזם Escherichia coli Pseudomonas aeruginosa Enterococcus sp Klebsiella pneumoniae Enterobacter cloacae Acinetobacter baumannii Serratia marcescens Proteus mirabilis Citrobacter freundii Klebsiella oxytoca Enterobacter aerogenes Morganella morganii 1.6 Total אחוז מסך המקרים שכיחות אורגניזם אורגניזם 2 שצמח בתרבית השנייה Escherichia coli Pseudomonas aeruginosa Enterococcus sp Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Klebsiella oxytoca Citrobarter koseri 1.6 Stenotrophomonas maltophilia 1.6 Total Missing Total שכיחות המזהמים בתרבית השנייה Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Pseudomonas aeruginosa Enterococcus sp. Proteus mirabilis Enterobacter cloacae אחר 3% 9% 6% 10% 13% 13% 46% 11

12 מ( מ( התאמה בזהות החיידק והאנטיביוגרם ב- )50% 89 זוגות התרביות צמח חיידק עם שם זהה. ב- 28 מתוכן )31%( נראה שיפור ברגישות לאנטיביוטיקה בין התרבית הראשונה לשנייה. אינדקס התאמה )69.1% 121 התרביות החוזרות לא ענו להגדרה של "תרבית מתאימה" עם התרבית הראשונה )על פי הקריטריונים שהוסברו בפרק "שיטות סטטיסטיות"(. ב- 50 נבדקים )28.6%( הייתה התאמה בין זוגות התרביות. ארבעה נבדקים )2.3%( הראו צמיחה של חיידק תואם בתרבית השנייה, אך צמח גם חיידק חדש שלא הופיע בתרבית הראשונה. עקב העובדה שטיפול אמפירי המתבסס על התרבית הראשונה בלבד לא יכסה את החיידק החדש שצמח בתרבית השנייה, ברוב הניתוח הסטטיסטי כללנו קבוצה שלישית זו יחד עם הנבדקים להם הייתה "היעדר התאמה". קשר בין אינדקס ההתאמה ופרק הזמן שחלף בין התרביות מתוך הנתונים עולה כי פרק הזמן שחלף בין התרביות אינו גורם משפיע על ההתאמה בין התרביות. זמן שחלף בין התרביות )ימים( אינדקס ההתאמה פר ילד N ממוצע חציון מינימום מקסימום סטיית תקן P value היעדר התאמה * התאמה התאמה יחד עם אורגניזם חדש סה"כ * Kurskal Wallis Test 12

13 מצאנו שמשך הזמן הממוצע בין שתי התרביות לא היה שונה באופן מובהק בין הקבוצות. החפיפה ביניהן היתה כמעט מלאה ולכן לא היה טעם לחפש נקודת חתך בזמן שמבדילה בין הקבוצות, שעד אליה אפשר להסתמך על התרבית הקודמת, ומעליה לא. בשלוש הקבוצות היו גם ילדים שפרק הזמן בין התרביות היה קצר, וגם ילדים שפרק הזמן בין התרביות היה ארוך. לשם פישוט, ביצענו בדיקה נוספת תוך הכללת הקבוצה של "התאמה בחיידק אחד ביחד עם צמיחה של חיידק חדש" בקבוצה של "היעדר התאמה". כל שאר הבדיקות נעשו תוך חלוקה פשוטה זו ל- התאמה / היעדר התאמה. גם חלוקה זו לא מראה מובהקות בבחינת הפרש הימים שחלפו בין התרביות כגורם משפיע על מידת ההתאמה. זמן שחלף בין התרביות )ימים( אינדקס התאמה פר ילד, כן/לא N ממוצע חציון מינימום מקסימום סטיית תקן P value היעדר התאמה * התאמה סה"כ *Mann-Whitney Test קשר בין אינדקס ההתאמה ונתונים דמוגרפיים מין ומוצא P value אינדקס התאמה פר ילד, כן/לא התאמה היעדר התאמה מין הילד נקבה N * % מסך הנבדקים 70.1% 29.9% זכר N % מסך הנבדקים 75.0% 25.0% מוצא יהודי N * % מסך הנבדקים 68.0% 32.0% ערבי N % מסך הנבדקים 76.4% 23.6% * Chi-Square Tests קשר בין אינדקס ההתאמה ונתונים דמוגרפיים גיל P value סטיית תקן ממוצע N אינדקס התאמה פר ילד, כן/לא גיל )חודשים( בעת התרבית הראשונה היעדר התאמה *0.435 התאמה *T Test 13

14 קשר בין אינדקס התאמה ונתוני רקע רפואיים אינדקס התאמה פר ילד, כן/לא התאמה היעדר התאמה P value האם המטופל מושתל כליה? לא N *0.648 % מסך הנבדקים 72.1% 27.9% כן N 19 9 % מסך הנבדקים 67.9% 32.1% טיפול מונע בין התרביות לא N *0.521 % מסך הנבדקים 69.7% 30.3% כן N % מסך הנבדקים 74.2% 28.6% בעיית רקע נפרולוגית / אורולוגית לא N *0.467 % מסך הנבדקים 68.5% 31.5% כן N % מסך הנבדקים 73.5% 26.5% *Chi-Square Tests הקשר בין האורגניזם לאינדקס ההתאמה אינדקס התאמה פר ילד, כן/לא התאמה היעדר התאמה P value אורגניזם שצמח בתרבית הראשונה Escherichia coli N * % מסך הנבדקים 63.6% 36.4% Pseudomonas aeruginosa N 11 3 % מסך הנבדקים 78.6% 21.4% Klebsiella pneumoniae N 14 4 % מסך הנבדקים 77.8% 22.2% אחר N 32 2 % מסך הנבדקים 94.1% 5.9% *Chi-Square Test בחרנו מבין זוגות התרביות רק את אלו בהן בתרבית הראשונה צמח רק מחולל יחיד. ניתן לראות שאחוז התרביות שעונות על אינדקס ההתאמה גבוה באופן מובהק בקרב אלו בהן צמח אחד מבין החיידקים - aeruginosa Escherichia coli, Pseudomonas או Klebsiella pneumoniae לעומת תרביות בהן צמחו חיידקים אחרים. בניסיון לקבל תמונה קלינית ככל הניתן של הממצאים, ובחיפוש אחר הטיפול האנטיביוטי האמפירי האופטימלי בעת זד"ש חוזר, השווינו בין תוצאות האנטיביוגרם בשתי התרביות ללא תלות בזהות החיידק שצמח בראשונה מבין השתיים. התפלגות התוצאות באוכלוסיית המחקר היתה כמעט שווה בין תוצאות של שיפור האנטיביוגרם או זהות מלאה בין התוצאות )46 תרביות חוזרות רגישות יותר 14

15 מהתרבית הראשונה ו- 43 תרביות חוזרות ברגישות זהה, המהווים 26.3% ו- 24.6%, בהתאמה( לבין זוגות תרביות שהציגו עמידות רבה יותר בתרבית העוקבת )78 תרביות, 44.6%(. אחוז מסך המקרים שכיחות שינוי האנטיביוגרם בין זוג התרביות רגישות גבוהה יותר רגישות נמוכה יותר רגישות זהה סה "כ קשר בין שינוי האנטיביוגרם ומאפייני הנבדקים והתרביות סה"כ 65.26,45.17( ) ,83( ) חיידק זהה ברגישות בשתי התרביות חיידק יותר עמיד בתרבית השנייה חיידק יותר רגיש בתרבית השנייה גיל בחודשים בעת התרבית הראשונה ממוצע )חציון, סטיית תקן( פרק זמן שחלף בין התרביות בימים ממוצע )חציון, סטיית תקן( מוצא מין יהודי )%( N ערבי )%( N נקבה )%( N זכר )%( N השתלת כליה טיפול מונע לא )%( N כן )%( N לא )%( N כן )%( N בעיית רקע נפרו / אורולוגית לא )%( N כן %( N אורגניזם שצמח בתרבית ראשונה )63.5,63.5( 146 )100.87,114.50( )26.2( 27 )26.4( 19 )24.4( 31 )31.3( 15 )25.2( 37 )32.1( 9 )26.6( 29 )25.8( 17 )15.1( 11 )34.3( 35 Escherichia )20.2( 19 coli N (%) )59.69,37.27( )101.67,80.5( )46.6( 48 )52.8( 38 )52( 66 )41.7( 20 )49( 72 )50( 14 )47.7( 52 )51.5( 34 )53.4( 39 )46.1( 47 )52.1( )62.72,45.52( )105.04,66( )27.2( 28 )20.8( 15 )23.6( 30 )27.1( 13 )25.9( 38 )17.9( 5 )25.7( 28 )22.7( 15 )31.5( 23 )19.6( 20 )27.7( 26 P Value 0.514* 0.145* 0.632** 0.462** 0.591** 0.87** 0.016** 0.108** 15

16 Pseudomonas aeruginosa N (%) )33.3( 6 )27.8( 5 )38.9( 7 18 Klebsiella pneumoniae N (%) )28.6( 6 )47.6( 10 )23.8( 5 21 אחר )%( N )35.7( 15 )52.4( 22 )11.9( 5 42 * Kurskal Wallis Test **Chi-Square Test קשר בין שינוי האנטיביוגרם לבין גיל המטופל ולבין פרק הזמן שחלף בין שתי התרביות: 16

17 לא נמצא קשר בין שינוי רגישות האנטיביוגרם לבין מאפיינים דמוגרפיים כמו מוצא המטופל ומינו. לא נמצא קשר בין שינוי האנטיביוגרם לנתוני הרקע הרפואיים של השתלת כליה וקבלת טיפול מונע בין התרביות שנאספו. ביחס לבעיית רקע נפרולוגית / אורולוגית קודמת - נמצא קשר מובהק בין קיום מחלת רקע לבין צמיחת מזהם בעל אנטיביוגרם לו רגישות גבוהה יותר בתרבית המאוחרת בזיהום חוזר בדרכי השתן. בבחינת השפעת סוג האורגניזם שצמח בתרבית הראשונה על שינוי האנטיביוגרם בתרבית העוקבת, לא נמצא קשר מובהק. 17

18 דיון במחקר זה בדקנו את הערך של השימוש הרווח בתוצאות תרבית שתן קודמת של ילדים עם זיהום חוזר בדרכי השתן, בבחירת הטיפול האמפירי בזיהום חוזר בדרכי השתן. מצאנו שתוצאות תרבית שתן קודמת בטווח של בין שבועיים לשנה לפני הזיהום הנוכחי אינן מנבאות את זהות החיידק ורגישותו בתרבית שתן עוקבת. מתאם בסוג החיידק בתרביות עוקבות: ב- 50% מזוגות התרביות צמח חיידק עם אותו שם, ב- 31% מתוכן האנטיביוגרם בתרבית השנייה היה רגיש יותר, כלומר היה ניתן לתת טיפול צר טווח יותר בתרבית העוקבת, בהשוואה לתרבית הראשונה של אותו חולה. סיבה אפשרית לזהות האורגניזם באחוז גדול מתרביות הזיהום החוזר עשויה לנבוע מכך שרוב הילדים אינם מתאשפזים הרבה. פלורת המעי שלהם לא מושפעת לזמן רב מהחשיפה לטיפול האנטיביוטי שניתן בזיהום הראשון, בהשוואה למטופלים מאושפזים. מהמאמר של al. MacFadden et עולה כי מגורים של החולה בבית, בעת איסוף תרבית השתן השנייה, מהווה גורם מנבא חיובי לצמיחה חוזרת של אורגניזם זהה לתרבית הראשונה ]16[. גם בעבודה שלנו, כמעט כל הילדים גרים בבית ולא במוסדות. למרות שלילדים הרבה אין גופים זרים או אבנים בדרכי השתן, שיגרמו לחיידק שלא לעבור ארדיקציה אחרי הטיפול הראשוני, היה אחוז גבוה של תרביות חוזרות בהן צמח חיידק זהה. בשונה מעבודתנו, במחקר של al. Sakran et בנוגע לאפיון עמידויות של מזהמים בזד"ש ראשון בילדים מול זיהום חוזר, נמצא כי ישנה רגישות מופחתת לצפורוקסים בזיהום החוזר בהשוואה לזיהום הראשון ]15[. כמו כן נצפתה באותו מחקר עליה בחיידקים המייצרים ESBL העוקב. בזיהום סיבה אפשרית להבדל בין התוצאות היא שהמחקר של al. Sakran et הפריד בין מטופלים הסובלים מזיהומים קודמים חוזרים ונשנים, לבין מטופלים עם זיהום בודד ראשון בחיים. בעוד שאנו, השווינו בין זוגות תרביות בפרקי זמן מוגדרים, כאשר התרבית הראשונה שהוערכה אינה בהכרח הזיהום הראשון בחייו של הילד המטופל. עקב כך, יתכן כי טיפולים קודמים בזיהומים אפשריים, טרם התרבית הראשונה שבדקנו, הטו את תוצאות הרגישות לחומרה, כבר מהתרבית הראשונה שנבדקה למטופל. בנוסף, אנו כללנו בנתונים ילדים הסובלים מאי אילו בעיות רקע אורינריות / נפרולוגיות, בעוד שבמחקר שצוין לעיל מטופלים אלו הוצאו. בעיות רקע מעין אלו עלולות אף הן להצריך טיפולים אנטיביוטיים קודמים וכן אשפוזים מרובים, שמעלים את עמידויות המזהמים, עוד קודם לאיסוף התרבית הראשונה. 18

19 Escherichia coli, - נמצא עוד בעבודתנו, כי כאשר צמח בתרבית אחד מבין החיידקים Pseudomonas aeruginosa או,Klebsiella pneumoniae היה זה גורם מנבא לצמיחה חוזרת העונה על אינדקס התאמה גבוה, לעומת תרביות בהן צמחו חיידקים אחרים (0.003=P). מהמאמר של al. MacFadden et עולה גם כן כי צמיחה של.E coli בתרבית השתן הראשונה היא גורם מנבא חזק לצמיחת אורגניזם זהה בתרבית מזיהום חוזר ]16[. ייתכן כי ההסבר לקשר זה בזהות האורגניזם נובע מהמאפיינים הייחודיים של החיידק, כגון יכולתו לבנות מושבות חיידקים תוך- תאיות, המקנות לו יכולת התמדה יעילה בדרכי השתן ]29[. יחד עם זאת, השכיחות הגבוהה מלכתחילה של זיהומים ע"י.E coli בדרכי השתן, תורמת אף היא לסבירות הגבוהה של צמיחה חוזרת של אותו האורגניזם בצורה מקרית ותו לא. מתאם ברגישות חיידקים בתרביות עוקבות: לא נמצא קשר בין פרק הזמן שחלף בין התרביות לאינדקס ההתאמה בזוג התרביות העוקבות, או להשפעה על רגישות האנטיביוגרם בזיהום החוזר. זאת, בניגוד לעבודה של MacFadden שמצאה כי האנטיביוגרם נהיה פחות רגיש ככל שעובר יותר זמן בין התרביות. יש לציין כי גם בעבודה זו פרופיל הרגישות בתרבית עוקבת היה זהה או טוב יותר מאשר בתרבית הראשונה ב- 83% כאשר המרווח בין התרביות היה 4-8 שבועות, וב- 75% כאשר המרווח היה > 32 שבועות, בדומה לממצאים שלנו. הסבר אפשרי לפער בתוצאות הוא העובדה שתרביות פולימיקרוביאליות נפסלו במחקר של בעוד שאצלנו נכללו בנתונים. צמיחה מרובה בתרבית השנייה מחמירה לרוב את MacFadden תוצאות רגישות האנטיביוגרם, והופכת את אפשרויות הטיפול למוגבלות יותר. הסברים נוספים אפשריים הם ההבדלים בין האוכלוסיות בין עבודתנו שנכללו בה רק ילדים לעבודה של MacFadden שכלל מבוגרים בגיל ממוצע של 72 שנים, שלהם מחלות רקע שכיחות יותר, רקע 2 של אשפוזים וניתוחים, ורובם )מעל 80%( קיבלו אנטיביוטיקה בין תרביות השתן, בעוד שבעבודתנו 38% קיבלו טיפול מונע ואין בידנו מידע מפורט כמה קיבלו טיפול אנטיביוטי אחר. כמו אחד כן, הטיפולים השכיחים במבוגרים מתן היה ציפרופלוקסצין שאינו נמצא כמעט בשימוש בילדים, ויתכן שיש לו השפעה אקולוגית שונה על עמידות לאנטיביוטיקה גם מבחינת אופי העמידות וגם מבחינת משך הזמן שהיא נמשכת. כאשר השווינו את קיום אינדקס ההתאמה בין שתי התרביות וכן את השתנות האנטיביוגרם )כעת ללא תלות בזהות החיידק, להבדיל מאינדקס ההתאמה שנקבע( בין קבוצות שונות באוכלוסיית 19 המחקר, כמעט ולא נמצא מאפיין שבאופן מובהק מסוגל לצפות את תוצאות רגישות התרבית

20 העוקבת. מאפיינים דמוגרפיים כמו מין הילד ומוצאו, נתוני רקע רפואיים שונים כהשתלת כליה וקבלת טיפול מונע וכן נתונים קליניים כדוגמת זהות החיידק שצמח שתרבית הראשונה לא הראו כל מובהקות בניבוי תוצאות רגישות התרבית השנייה. ראוי לציין כי לא היתה עליה משמעותית בעמידות החיידקים בילדים שקיבלו אנטיביוטיקה מניעתית, בניגוד למדווח בספרות ]30[. הטיפול המניעתי הניתן לרוב הוא צפורל. לא היתה עליה גדולה בעמידות הספציפית לצפורל: ל- 6 נבדקים בלבד, מבין 66 המטופלים שקיבלו טיפול מונע, צמח חיידק רגיש לצפורל בתרבית הראשונה ועמיד בשנייה. בעיית רקע נפרו/אורולוגית נמצאה כמנבאת באופן מובהק שיפור של תוצאות רגישות האנטיביוגרם, ללא תלות בזהות החיידק שצמח, בתרבית העוקבת (0.016=P). מגבלות המחקר: עקב אופי המחקר הרטרוספקטיבי, לא ניתן לקבוע בוודאות הימצאות זיהום קליני בעת איסוף תרביות השתן. חלק מהתרביות נאספו כחלק ממעקב רוטיני וייתכן כי אותם ילדים היו א- סימפטומטיים במועד התרבית. כמו כן, לא לכל המטופלים היו נתונים מלאים. מסקנות: תרבית שתן קודמת בילדים אינה טובה בניבוי תוצאות תרבית שתן חוזרת, ולכן בבחירה אמפירית של טיפול אנטיביוטי אין צורך להסתמך על תוצאות תרביות קודמות. 20

21 סיכום דלקת בדרכי השתן היא מחלה נפוצה בילדים בשנים הראשונות לחייהם ]2[. איחור באבחון דלקת בדרכי השתן ובטיפול בה עלול יעיל להיות כרוך בסיבוכים אקוטיים, כגון מורסות בכליות או לסיבוכים מאוחרים ובהם צלקות כלייתיות בחלק מהילדים ]7[. תרבית שתן נחוצה לאבחנה של דלקת בדרכי השתן בילדים, כאשר זיהום ב- Escherichia coli מזוהה ב % מהצמיחות ]6[. עד לקבלת תשובת התרבית, יש לאבחן המחלה את כיאות ולהתחיל טיפול יעיל כנגד כל המחוללים הסבירים ]16[. תכונה אופיינית של זיהום בדרכי השתן הינה נטייתו לחזור בשנית. ההישנות יכולה להתרחש עקב טיפול לא מתאים בזן המקורי, זיהום נוסף על רקע קולוניזציה קודמת של המזהם שגרם לזיהום הראשון, או לחילופין להתרחש על רקע מזהמים חדשים ]10[. אין בספרות מידע מספק על יכולת הניבוי של תוצאות תרבית שתן קודמת של המטופל, ובפרט בילדים, את תוצאות תרבית השתן החדשה, בתלות בזמן בין שתי התרביות. מידע זה חיוני ובעל השפעה על בחירת טיפול אנטיביוטי אמפירי מיטבי. מטרת מחקר זה היא לבחון את התועלת של תרבית שתן קודמת בחיזוי זהות ורגישות המזהם בתרבית שתן חדשה בקרב ילדים. לשם כך נאספו נתונים דמוגרפיים וקליניים מ- 175 רפואיים של ילדים להם שתי תרביות שתן חיוביות בפערי זמן של בין שבועיים לשנה. תיקים על מנת שנוכל להסיק על יעילות הטיפול האנטיביוטי האמפירי בזיהום חוזר בדרכי השתן של מטופל, הוגדר אינדקס התאמה. נמצא שב- 50% מזוגות התרביות צמח חיידק עם אותו השם, אך בהינתן אינדקס ההתאמה שהוגדר מלכתחילה, רק 28.6% מזוגות התרביות שנבדקו ענו על ההגדרה "התאמה חיובית". מהנתונים עולה כי פרק הזמן שחלף בין התרביות אינו גורם משפיע על עצם ההתאמה בין התרביות. יפה הדבר גם לגבי נתונים דמוגרפיים של המטופל )מין, גיל, מוצא וכד'( ונתוני רקע קליניים )השתלת כליה, בעיית רקע נפרו/אורולוגית אחרת, מתן טיפול מונע בתקופת הזמן שבין התרביות(. כן נמצא כי כאשר בתרבית הראשונה צמח אחד מבין החיידקים - Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa או Klebsiella pneumoniae אחוז התרביות שענו על אינדקס ההתאמה היה גבוה באופן מובהק )0.003=p( לעומת תרביות בהן צמחו חיידקים אחרים. כאשר בחנו את שינוי רגישויות האנטיביוגרם בצמיחה החוזרת ללא תלות בסוג החיידק שצמח, עלה כי קיום בעיית רקע נפרו/אורולוגית הוא גורם מנבא חיובי מובהק )0.016=p( לצמיחת תרבית שתן רגישה יותר או במידה זהה לתרבית הראשונה. 21

22 מסקנתנו היתה שתרבית שתן קודמת בילדים אינה טובה בניבוי תוצאות תרבית שתן חוזרת, ולכן בבחירה אמפירית של טיפול אנטיביוטי ככלל אין צורך להסתמך על תוצאות תרביות קודמות, אלא בקבוצות שהוזכרו לעיל. מעבר לכך, חשוב להמשיך ולבדוק את משתנים אלו כמו גם משתנים אחרים במחקרים נוספים בכדי לבסס יתר על המידה את מסקנות עבודתנו, ולאפשר קבלת החלטות מושכלת בנוגע לאופן הטיפול האופטימלי. 22

23 Summary Urinary tract infection (UTI) is a common pediatric disease affecting infants and toddlers [2]. Delay in diagnosis and treatment of UTI may cause acute complications such as kidney abscesses or delayed complications such as kidney scarring [7]. Urine culture is essential for the diagnosis of UTI in children. Escherichia coli is the most common pathogen, identified in 80-90% of positive cultures [6]. Pending urine culture results, the disease must be appropriately diagnosed and treatment must be initiated [16]. UTI in children might recur. Recurrence may occur due to mistreatment of the original pathogen, another infection in the setting of prior colonization of the first organism or alternatively by different pathogens [10]. There is limited data regarding the predictive value of prior urine culture results, especially n children, relative to the interval between collected cultures. This information is essential and affects the choice of optimal empiric treatment. The purpose of this study is to examine the benefits of a prior urine culture in predicting the identity and susceptibility profile of a subsequent urine culture in children with recurrent UTI. Therefore, we reviewed the medical records of 175 children. We enrolled children who had two positive urine cultures with time interval between the cultures ranging from two weeks to one year. In order to determine the efficiency of empiric treatment in recurrent UTI, an accordance index was specified. Correspondence of organism identity was found that in 50% of the cultures pairs, but given the accordance index defined earlier, only 28.6% of the cultures pairs met the criteria of "positive accordance". The data shows that the time laps between cultures were not predictive of accordance. This is also applicable when taking in account the patients' demographics and underlying medical conditions, and use of prophylactic antibiotic treatment between the two cultures. We found that UTIs with Escherichia coli, 23

24 Pseudomonas aeruginosa or Klebsiella pneumoniae were associated with higher accordance index than other bacteria. The susceptibility profile of the organism growing in the second culture could not be predicted by the susceptibility profile in the first culture. Our conclusion is that prior urine culture in children is not beneficial in predicting organism identity and susceptibility profile in a subsequent culture when selecting empiric treatment in recurrent UTI in children. Larger prospective studies are required in order to help optimal selection of empiric treatment in these cases. 24

25 References: [1] Chang SL, Shortliffe LD. Pediatric Urinary Tract Infections. Pediatric Clinics of North America 2006; 53: [2] Anacleto FE, Resontoc LP, Padilla GH. Bedside diagnosis of outpatient childhood urinary tract infection using three-media dipslide culture test. Pediatric Nephrology 2009; 24: דן מירון, צחי גרוסמן. האבחון של ילדים עם זיהום ראשון בדרכי השתן הנרכש בקהילה והטיפול [3] בהם. הרפואה ;2009 : [4] Shaikh N, Morone NE, Bost JE, Farrell MH. Prevalence of Urinary Tract Infection in Childhood, A Meta-Analysis. The Pediatric Infectious Disease Journal 2008; 27: [5] Beetz R. May we go on with antibacterial prophylaxis for urinary tract infections? Pediatric Nephrology 2006; 21: 5-13 [6] Ejrnזs K. Bacterial Characteristics of Importance for Recurrent Urinary Tract Infections Caused by Escherichia coli. Danish Medical Bulletin 2011; 28: 4 [7] Downing H et al. The diagnosis of urinary tract infections in young children (DUTY): protocol for a diagnostic and prospective observational study to derive and validate a clinical algorithm for the diagnosis of UTI in children presenting to primary care with an acute illness. BMC Infectious Diseases 2012; 12: 158 [8] Shaikh N, Hoberman A, et al. Urinary tract infections in children: Long term management and prevention. UptoDate; 2015 [9] Smellie JM, Poulton A, Prescod N P. Retrospective study of children with renal scarring associated with reflux and urinary infection. British Medical Journal 1994; 308: [10] Ikahelmo R et al. Recurrence of Urinary Tract Infection in a Primary Care Setting: Analysis of a 1-Year Follow-up of 179 Women. Clinical Infectious Diseases 1996; 22: 91-9 [11] J. Hugosson, L. Grenabo, H. Hedelin, et al. Chronic urinary tract infection and renal stones. Scandinavian Journal of Urology and Nephrology 1989; 23; [12] Zorc JJ, Kiddoo DA, Shaw KN. Diagnosis and management of pediatric urinary tract infections. Clinical Microbiology Reviews 2005; 18(2): הנחיות קליניות - אבחנה וטיפול בזיהום ראשון בדרכי השתן בילדים, מהדורת עיקרי הנחיות הוועדה [13] מטעם הר"י ובה נציגים מטעם: איגוד רופאי הילדים, איגוד רופאי המשפחה, האיגוד הישראלי לנפרולוגיה ילדים, החברה הישראלית לרפואת ילדים בקהילה )חיפ"א(, החברה הישראלית לפדיאטריה קלינית [14] Conway P H, Cnaan A, Zaoutis T, Henry B V, Grundmeier R W, Keren R. Recurrent Urinary Tract Infections in Children, Risk Factors and Association with Prophylactic Antimicrobials. Journal of the American Medical Association 2007; 298(2):

26 [15] Sakran W, Smolkin V, Odetalla A, Halevy R, Koren A. Community-Acquired Urinary Tract Infection in Hospitalized Children: Etiology and Antimicrobial Resistance. A Comparison Between First Episode and Recurrent Infection. Clinical Pediatrics 2015; 54(5): [16] MacFadden D R, Ridgway J P, Robicsek A, Elligsen M, Danema N. Predictive Utility of Prior Positive Urine Cultures. Clinical Infectious Diseases 2014; 59(9): [17] Schulz L, Fox B, Polk R. Can the antibiogram be used to assess microbiologic outcomes after antimicrobial stewardship interventions? a critical review of the literature. Pharmacotherapy 2012; 32: [18] Christiaens G, Ciccarella Y, Damas P, et al. Prospective survey of digestive tract colonization with enterobacteriaceae that produce extended-spectrum beta-lactamases in intensive care units. Journal of Hospital Infection 2006; 62: [19] Becknell B, Schober M, Korbel L, Spencer JD. The Diagnosis, Evaluation and Treatment of Acute and Recurrent Pediatric Urinary Tract Infections. Expert Review of Anti-infective Therapy 2015; 13(1): [20] Cheng CH, Tsau YK, Chen SY, Lin TY. Clinical courses of children with acute lobar nephronia correlated with computed tomographic patterns. Pediatric Infectious Disease Journal 2009; 28(4): [21] Al Mohajer M, Darouiche RO. Prevention and treatment of urinary catheter-associated infections. Current Infectious Disease Reports 2013; 15(2): [22] J Sung, S Skoog. Surgical management of vesicoureteral reflux in children. Pediatric Nephrology Journal 2012; 27(4): [23] Craig JC, Simpson JM, Williams GJ, et al. Antibiotic prophylaxis and recurrent urinary tract infection in children. New England Journal of Medicine 2009; 361(18): [24] Garin EH, Olavarria F, Garcia Nieto V, Valenciano B, Campos A, Young L. Clinical significance of primary vesicoureteral reflux and urinary antibiotic prophylaxis after acute pyelonephritis: a multicenter, randomized, controlled study. Pediatrics 2006; 117(3): [25] Hoberman A, Greenfield SP, Mattoo TK, et al. RIVUR Trial Investigators. Antimicrobial prophylaxis for children with vesicoureteral reflux. New England Journal of Medicine 2014; 370(25): [26] Naber KG, Bergman B, Bishop MC, et al. EAU guidelines for the management of urinary and male genital tract infections. Urinary Tract Infection (UTI) Working Group of the Health Care Office (HCO) of the European Association of Urology (EAU). European Urology 2001; 40(5):

27 [27] Karlén J, Linné T, Wikstad I, Aperia A. Incidence of microalbuminuria in children with pyelonephritic scarring. Pediatric Nephrology 1996; 10(6): [28] Robinson J O, Phillips M, Christiansen K J, Pearson J C, Coombs G W, Murray R J. Knowing prior methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) infection or colonization status increases the empirical use of glycopeptides in MRSA bacteraemia and may decrease mortality. Clinical Microbiology and Infection 2014; 20: [29] Barber A, Norton JP, Spivak AM, Mulvey M. Urinary tract infections: current and emerging management strategies. Clinical Infectious Diseases 2013; 57: [30] Marcus N, Ashkenazi S, Yaari A, et al. Non-Escherichia coli versus Escherichia coli community-acquired urinary tract infections in children hospitalized in a tertiary center: relative frequency, risk factors, antimicrobial resistance and outcome. The Pediatric Infectious Disease Journal 2005; 24(7):