פתרון מוצע לבחינת מה"ט פרמקולוגיה ופורמולציה של תרופות )שאלון 90842(, מועד: קיץ תשע"ט, שהתקיימה בתאריך: בעריכת: ד"ר עידית גולני, המכללה הטכנול

תמליל

1 חלק א פרמקולוגיה שאלה מספר 1: ph-pka=log [A-]/[HA] 6-5=log [ 1-x] / [x] [ 1-x] / [x] = תשובה ג': 10%. עפ"י משוואת הנדרסון-הסלבך: X=9.09% 10% הסבר: ככל שה- ph יהיה יותר חומצי, כך יוטה ש"מ לצורה הלא מיוננת,HA שהיא הצורה שנספגת. 1.2 תשובה ג': NaHCO 3 סודיום ביקרבונט הסבר: במקרה של הרעלה, יש לסלק במהרה את החומצה מהגוף. הצורה שתסולק מהר בשתן היא הצורה הטעונה - A. לשם כך יש להטות ש"מ לכוון התוצרים וזאת ע"י סביבה בסיסית, שתסתור את יוני + H. סודיום ביקרבונט הוא מלח המשחרר את היון ביקרבונט - HCO3 המתנהג כבסיס וקולט פרוטון. 1.3 תשובה ב': 25%. =0.25 B.A= Fx100=25% הסבר: רק 25% מהמינון הניתן ניספג במתן דרך הפה, השאר מפורק בקיבה או בכבד. )זמינות ביולוגית במתן דרך הוריד מוגדרת כ- 100%(. 1.4 תשובה ד': 4.0 µg/ml Cp=dose / Vd= 140 mg / (0.50x70) = 4.0 mg/l= 4.0 µg/ml הסבר: מנת העמסה ניתנת כדי להגיע מהר לריכוז בש"מ בדם. אחרת, ייקח כחמש זמני מחצית חיים כדי להגיע לאותו הריכוז. 1.5 תשובה ב': 12 שעות. אחרי זמן מחצית חיים אחת, הריכוז יירד ל- 4. ng/ml אחרי זמן מחצית שנייה הריכוז ירד ל- 2. ng/ml אחרי זמן מחצית חיים שלישית, הריכוז יירד ל 1. ng/ml סה"כ שלשה זמני מחצית חיים שהם 36 שעות. לכן, זמן מחצית חיים = 12 שעות. עמוד 1 מתוך 7

2 שאלה מספר 2: 2.1 הכאב מועבר מהפריפריה אל מערכת העצבים המרכזית באמצעות סיבי כאב: Aδ )להעברת כאב מהיר( וסיבי C )להעברת כאב איטי מעומעם(. סיבי העצב מגיעים אל הקרן הדורסלית בעמוד השידרה, שם יוצרים סינפסות עם תאי עצב נוספים. המוליכים העצביים המופרשים מסיבי העצב הם: החומצה האמינית גלוטמאט והפפטיד.sub p מעמוד השידרה מועבר הכאב במערכת העצבים המרכזית אל המוח לשם עיבוד תחושת הכאב ותגובת המוח ע"י שחרור פפטידים )אנדורפינים(. מנגנון I- אגוניסטים אופיאטיים- לרצפטורי κ., µ1 מנגנון -NSAIDS -II מעכבים את האנזים cyclooxygenase מנגנון -III חומרי הרדמה מקומית- חוסמים תעלות Na 2.2 פעילות אינטרינסית הגדרת המונח דוגמא מתחום סיגנל הכאב שימוש פרמקולוגי/קליני אגוניסט מלא חומר הנקשר לרצפטור וגורם להשפעה תרפויטית מקסימאלית מורפין, פנטניל, אדולן, אוקסיקודון שיכוך כאב חזק אגוניסט חלקי לידוקאין, השייך לקבוצת האמידים, הוא מאלחש חזק )וניתן לטיפול באריתמיה(. זאת בשל הבסיס החנקני, אשר יכול לעבור מצורה שלישונית לא טעונה לצורה רבעונית- טעונה, ובכך לחסום ביעילות את תעלת הנתרן. האמידים עוברים מטבוליזם כבדי. בנזוקאין, מקבוצת האסטרים, הוא מאלחש חלש, וזאת משום שאין לו חנקן בסיסי שיכול להפוך לצורה טעונה. הוא משמש כמאלחש חלש בתהליכי דלקת, בהם לא ניתן לתת תכשירים אחרים בשל ה- ph החומצי. אסטרים עוברים מטבוליזם ע"י אסטראזות בפלסמה. חומר הנקשר לרצפטור וגורם להשפעה תרפויטית חלקית, הנמוכה מזו של האגוניסט המלא חומר הנקשר לרצפטור ולא גורם לאפקט משל עצמו, אלא חוסם השפעה של חומר אנדוגני אחר Buprenorphine Tramadol 3 אנטגוניסט נלוקסון )נרקן(, נלטרוקסון *קטמין )אנטגוניסט שיכוך כאב קל- בינוני מניעת תופעות הלוואי של אגוניסטים במע' העיכול / גמילה סמים שאלה מספר 3: 3.1 בלוטת הפרשה אקסוקרינית מפרישה את החומר )חלבון או גליקופרוטאין( דרך צינור אל חלל הפרשה המצופה אפיתל- אל חללים בגוף )כגון קיבה( או אל הסביבה החיצונית. לדוגמא: בלוטות זיעה, בלוטות חלב, בלוטות דמע. בלוטת הפרשה אנדוקרינית מפרישה את החומר- הורמון )פפטיד או סטירואיד( אל מחזור הדם. לדוגמא: בלוטת יותרת הכליה, בלוטת ההיפופיזה. עמוד 2 מתוך 7

3 ליבה )מדולה( קליפה )קורטקס( 3.2 מערכת גירוי / בקרה מבוקרת ע"י המערכת הסימפתטית אפינפרין E נוראפינפרין NE לשמש במצבי דחק: הגברת קצב הלב, הרחבת סימפונות, הגברת גלוקוניאוגיניזה... מבוקרת ע"י הציר HPA )בלוטות ההיפוטלמוס וההיפופיזה( )2 נק'( שמות שני הורמונים המופרשים מהבלוטה קורטיזול )גלוקוקורטיקוסטירואידים( אלדוסטרון )מינרלוקורטיקוסטירואידים( אסטרוגנים ואנדרוגנים )בלוטות מין( העלאת רמות הגלוקוז בדם )ע"י הגברת קטבוליזם של חלבונים והגברת גלוקוניאוגיניזה(. שמירת נתרן בגוף ואיזון לחץ הדם דיכוי המערכת החיסונית )2 נק'( תפקידם של אותם הורמונים מופרשים )2 נק'( 3.3 באי ספיקה ראשונית ישנה פגיעה בבלוטה העצמה, הרס של הבלוטה, וכתוצאה מכך נגרמת ירידה בהפרשת ההורמונים. הגורם השכיח ביותר להרס של בלוטת האדרנל הוא תהליך אוטואימוני:)מחלת אדיסון(- כאשר הגוף מייצר נוגדנים נגד הבלוטות - והורס אותן. סיבה נוספת: דיכוי של הציר היפותלמוס - היפופיזה אדרנל, אצל חולים אשר קיבלו טיפול ממושך, במינונים גבוהים - של תרופות מקבוצת הסטרואידים. סיבות נוספות: גידולים, זיהום קשה ועוד. 3.4 הטיפול התרופתי- מתן הורמונים תחליפיים Therapy(.)Hormonal Replacement מתן קורטיזול או תחליף סינתטי- במשטר הנועד לחקות את האופן הטבעי בו מופרש הקורטיזול: 2/3 מהמינון היומי בבוקר ו- 1/3 מהמינון היומי בערב. תחליף אלדוסטרון במינון שיותאם לחולה כך שיאזן אותו מבחינת ערכי- לחץ הדם, רמות הנתרן והאשלגן בדם. חלק ב פורמולציה שאלה מספר 4: 4.1 תשובה ג': Surfactant -Binder חומר קושר שמטרתו לשמר את הטבלייה כיחידה אחת מחוץ לגוף. -Lubricant חומר סיכה- נועד למנוע את הדבקות התערובת למטריצה ולהאיץ את יציאת הטבלייה. -Surfactant חומר פעיל שטח המשמש בהכנת תחליבים או לשיפור כושר ההרטבה -Disintegrant חומר מפורר, המשמש להתפוררות הטבלייה בנוזלי הגוף. -Glidant משפר זרימה של תערובת האבקות עמוד 3 מתוך 7

4 4.2 תשובה ב': =4 g 1.66/4.0= /4.0= X =10 X= תשובה ג': 252 mosm/l n=m / M = 5.0 / 198 = mol in 100 ml x10 = mol in 1 L x 1000= 252 mosm/l תמיסה איזוטונית, בה ריכוז המומסים שווה לריכוז המומסים בגוף, המשמשת להזרקה לווריד i.v 4.4 תשובה ג': 1.89% % friability )שחיקה( = (m i- m f)/ m i x100 = 1.89% אחוז זה גדול מהאחוז המותר- 1% ולכן הטבלייה אינה חזקה דיה ואצווה זו אינה תקינה. 4.5 תשובה ד': 200 mg % yield= m / m tab x g in 100 ml = 0.85 g in 1000 ml 0.85 g/ 5 tabs= 0.17 g 0.17 / m tab x100 =85% m tab =0.2 g= 200 mg עמוד 4 מתוך 7

5 Cp ריכוז בפלסמה אחוז התמוססות שאלה מספר 5: 5.1 הכנה רוקחית מרכיב עיקרי / חשוב בהכנה תכונה חשובה של ההכנה מלאן )diluent( טבליות אורליות מפורר )Disinterant( יציבות, חוזק, ללא דהיית צבע או התפוררות מחוץ לגוף 1 קושר )binder( קפסולות רכות ג'ילטין התכולה הנוזלית של הקפסולות מגדילה מסיסיות וחדירות. יחידה אחת, הדירות במילוי סטריליות / איזוטוניות / צלולה Water for injection 2 3 Sucrose / sorbitol תמיסה להזרקה לווריד סירופ טעם טוב / יציבות / שימור עצמי 4 Water פזה רציפה -Oil פזה שומנית )שמנים, שומנים, שעוות( מחליבים יציבות, אי הפרדות הפאזות, פיזור קרם O/W 5 הסבר: כאן נראה את רוב הפזות הפרמקוקינטיות: ספיגה- עד לריכוז מקסימאלי בדם )הפיק(, פיזור והרחקה. ציר ה- Y - ריכוז בפלסמה. ציר ה- X- זמן. השטח מתחת לעקוצה AUC מתאר את כמות החומר שעבר ספיגה. 5.2 Time הסבר: כיון שההתמוססות כאן היא באמבט, אז נקבל עלייה עד לפלטו- התמוססות מקסימאלית. ציר ה- Y נקבע כאחוז התמוססות. כדי לקבוע את אחוז ההתמוססות בכל נק' זמן, יש לעשות עקומת כיול. Time עמוד 5 מתוך 7

6 5.3 IVIVC -מוגדר )ע"י ה- FDA והפרמקופיאה( כקשר שבין פרופיל ההתמוססות של הטבלייה מחוץ לגוף )באמבט ההתמוססות( ככלי להערכת התנהגות הטבלייה בגוף- פרופיל ההתמוססות שלה בפלסמה. מודלים מתמטיים המנבאים את הקשר בין השניים. שאלה מספר 6: Ingridient Dexamethasone Polyethylene glycol Benzyl alcohol Methylparaben / Propylparaben Sodium Citrate HCl Water for injection Role in formulation API חומר פעיל ממס / מצמיג חומר משמר משמרים בופר, נוגד חמצון התאמת ph ממס 6.2 א. :Antioxidants נוגדי חמצון- למניעה / האטה של תהליכי חמצון. לדוגמא: Acetylcysteine, Sulfurous acid salts (bisulfite, metabisulfite),ascorbic acid ב. :Antimicrobial חומרים משמרים מפני התפתחות מיקרוביאלית, עובשים ופטריות. לדוגמא: alcohol, Benzyl Parabens, Phenol ג. : Chelating agents חומרים קושרי מתכות. לדוגמא:.DTPA, EDTA הכנות של חומרים שמסיסותם במים נמוכה. שטח פנים גדול של חלקיק מורחף מסייעת להגדיל את הזמינות הביולוגית 2. שחרור איטי יותר של חומרים פעילים ממקום ההזרקה-.controlled release 3. חומר פעיל שאינו יציב בתמיסה- החלקיקים אינם מומסים אלא נמצאים במצבם המוצק ולכן יציבותם נשמרת עמוד 6 מתוך 7

7 6.4 א. זהו הפוטנציאל הכימי על פני שטח של חלקיק טעון, יחד עם שכבת סטרן )המכילה יונים בעלי מטען הופכי למטען החלקיק, הקשורים אליו בחוזקה(. ב. כאשר ערך הפוטנציאל גבוה מ 40 mv )בערכו מוחלט( המערכת נחשבת ליציבה ומיוצבת על ידי אינטראקציות אלקטרוססטיות הגורמות לדחייה בין החלקיקים. כאשר הפוטנציאל קטן מערך זה, האיטרקציות האלקטרוסטטיות זניחות יחסית והמערכת אינה יציבה )מתקבלת אגרגציה של החלקיקים(. עמוד 7 מתוך 7