<4D F736F F F696E74202D20F9E9F2E5F85F345FE0E9ECF0E5FA5FEEF9F4E7E42020E4E5F8F9E420ECE020EEF0E3ECE9FA205BEEF6E120FAE0E9EEE5FA5D>

תמליל

1 משפחה אילנות

2 זכר חולה הטרוזיגוט רציסיבי אוטוזומלי נשא של תכונה רציסיבית בתאחיזה ל- X מוות נקבה נשואים הורים וילדים ילד וילדה תאומים לא זהים תאומים זהים נישואי קרובים

3 עץ משפחתי I II III IV V

4 תכונה מנדלית - לוקוס גנטי אחד הינו חיוני ומספיק על מנת לאפשר ביטוי תכונה. בהורשה מנדלית רגילה, תכונה דומיננטית באה לידי ביטוי בהטרוזיגוט ותכונה רצסיבית לא.

5 הגדרות -A.R אוטוזומלי רצסיבי -A.D אוטוזומלי דומיננטי -XLR בתאחיזה ל- X רצסיבי -XLD בתאחיזה ל- X דומיננטי

6 במחלה אוטוזומלית דומיננטית חולים בכל דור לכל חולה חייב להיות הורה אחד חולה זכר ונקבה חולים באותה מידה הסיכון לילד חולה לאדם חולה הוא חצי אחים בריאים של חולה לא מעבירים את המחלה לדור הבא

7 במחלה אוטוזומלית רצסיבית החולים מופיעים בדילוג דורות הורים לא חולים יכולים ללדת ילד חולה, ההורים במקרה זה הם נשאים שכיחות גדולה בנישואי קרובים החולה הוא הומוזיגוט זכר ונקבה חולים באותה מידה

8 עץ משפחתי עם הורשה אוטוזומלית רצסיבית איך הוא בכלל חולה?

9 ההסבר לפי סימון הגנוטיפים

10 במחלה רצסיבית בתאחיזה ל- X יש בעיקר זכרים חולים זכרים חולים נולדים להורים שהם בריאים. האם היא נשאית ללא סימפטומים לפעמים יהיו לה קרובי משפחה זכרים חולים נקבה חולה מעבירה את המחלה לכל הבנים זכר חולה מעביר את הגן הפגום לכל בנותיו- נשאיות לזכר חולה לא יהיו בנים חולים הורים בריאים יכולים ללדת זכר חולה לא בכל דור ישנם חולים

11 אף פעם לא תהיה העברה מזכר לזכר. עשוי להיראות כהעברהמזכר לזכר אם האבא חולה והאם נשאית הילד עשוי להיות חולה.

12 במחלה דומיננטית בתאחיזה ל- X יש יותר נקבות חולות נקבה חולה מעבירה את המחלה למחצית הבנים ולמחצית הבנות זכר חולה מעביר את המחלה לכל הבנות וכל הבנים בריאים לזכר חולה לא יהיו בנים חולים

13 - מספר כללים כשמסתכלים על השושלות ורוצים לדעת את ההורשה האם דרך ההורשה הינה בכל דור יש חולים? מאיפה להתחיל?! דומיננטית או רצסיבית - האם דרך ההורשה הינה אוטוזומלית או תלוית מין חולה יותר בנים או בנות? - האם מי "לעבוד על דרך השלילה" - לנסות תחילה לשלול את דרכי ההורשה שאינן סבירות על פי הפרטים החולים. יש להניח שפרטים מחוץ למשפחה אינם נושאים את הגן הפגום אלא אם כן ידוע שמדובר באוכלוסייה מסוימת.

14 1 א.. מהי דרך ההורשה? המחלה מופיעה רק בדור האחרון, קרובים - A.R נישואי נישואי קרובים מגבירים את הסיכוי להומוזיגוטיזציה של אללים.

15 1 ב.. מהי דרך ההורשה? XLR - זכרים חולים, אין העברה מאב לבן יכול להיות גם אוטוזומלי דומיננטי אשר מוגבל למין או מושפע ממין, אם כי פחות סביר, היינו מצפים להעברה מאב לבן

16 1 ג.. מהי דרך ההורשה? זכרים חולים,?XLR רק האם לא! אב מוריש לבנו את כרומוזום Y, לכן לא יכול להיות שהעביר את ה- X הפגום. דרך ההורשה הינה אוטוזומלית דומיננטית אשר מוגבלת למין או מושפעת ממנו.

17 1 ד.. מהי דרך ההורשה? בכל דור יש חולים, כלומר דומיננטי. גם זכרים וגם נקבות חולים, כלומר אוטוזומלי? יכול להיות,AD אך שימו לב שזכר חולה אינו מעביר את המחלה לבניו, בעוד כל בנותיו חולות! XLD באופן כללי יש יותר נקבות חולות, אב חולה - כל בנותיו חולות וכל בניו בריאים, אם חולה - מחצית מהבנות ומחצית מהבנים חולים.

18 I II III 1 ה.. מהי דרך ההורשה? IV V יש חולים בכל דור, כלומר דומיננטי. גם זכרים וגם נקבות חולים, כלומר אוטוזומלי. אבל מה לא מסתדר? IV-7 פרט אוטוזומלי דומיננטי עם חדירות חלקית. חדירות חלקית מצב בו גנוטיפ אשר בדר"כ גורם למחלה אינו בא לידי ביטוי בחלק מהפרטים למרות שנושאים את האלל הפגום הדומיננטי!

19 חישוב אחוזי חדירות חלקית ( Penetrance ) היחס שבין פרטים הנושאים את הגן למחלה וחולים בה לבין כלל הפרטים שנושאים את הגן ) נשאים אובליגטוריים ). - צאצא להורה חולה והורה או סב לצאצאים חולים. נשא אובליגטורי ניקח בחשבון רק את הפרטים שיש להם הורים וצאצאים בשושלת. פרטים חולים X 100 נשאים אובליגטוריים (חולים ושאינם חולים) אחוזי החדירות =

20 נחזור לעץ I II III IV נשאים אובליגטוריים V 3 חולים נשאים אובליגטוריים X 100 = 75% חדירות 4 IV-7 פרט - מצב אפשרי עוד מודע למחלתו. אינו אך אינו מפגין תסמינים קליניים ולכן חולה.(Expressivity or Variable Expression ) מצב המכונה וריאביליות פנוטיפית זהו

21 מה ההבדל בין חדירות חלקית (penetrance) לוריאביליות פנוטיפית?(expressivity)," " חדירות חלקית - הכל או כלום יש מחלה או אין. וריאביליות פנוטיפית - דרגות ביניים בהופעת המחלה. הרכב ועוצמה שונים של הסימפטומים כתוצאה מהשפעת.( modifier gene הסביבה או רקע גנטי שונה ) וכו'

22 חדירות בלתי מלאה איזה פרט נושא את המוטציה ולא חולה? II-1 הוא בוודאות נושא של הגן למרות העדר פנוטיפ מהו אחוז החדירות? 50% שזה החדירות היא ½

23 ו.. מהי דרך ההורשה? 1 I II III מה ניתן לשלול על פי פרטים?4,3,2-III ו- AR. XL מה נשאר? AD עם חדירות חלקית. 3 פרטים חולים נשאים אובליגטוריים 75% חדירות = 100 x 4

24 ז. AaBB AaBB aabb aabb. 1 AAbb aabb AaBb איך יתכן שכל הילדים של הורים חולים הינם בריאים? עץ משפחה זה מהווה דוגמא לדרך הורשה AR עם הטרוגניות גנטית. הטרוגניות גנטית - כשיש יותר מגן /לוקוס אחד שפגיעה בהם תגרום לאותה המחלה. הפנוטיפ יהיה זהה גם אם הפגיעה תהיה בגנים שונים. ובעץ שלנו, שני ההורים סובלים מחרשות אך הינם הומוזיגוטיים כל אחד לאלל פגום אחר, כך שילדיהם "זוכים" בהטרוזיגוטיות ובפנוטיפ נורמלי.

25 2. מה הסיכוי לילד חולה? I:1 I:2 II:1 II:2 II:3 II:4 II:5 II:6 II:7 II:8 III:1 III:2 III:3 III:4 III:5 III:6 III:7 III:8 III:9 III:10 III:11 IV:1 IV:2 IV:3 צריך לחשב מה הסיכוי כלומר רצסיבית הינה מחלה לבקנות זה תלוי בהוריו דבר לאלל הפגום. הומוזיגוט יהיה שהצאצא הם נשאים? האם - את הסיכוי של כל הורה להיות נשא וגם את נחשב הסיכוי הורה יעביר את האלל הפגום לצאצא. שכל

26 aa Aa I:1 I:2 aa Aa א. תכונה אוטוזומלית רצסיבית AA.2 II:1 II:2 II:3 II:4 II:5 II:6 II:7 II:8 Aa III:1 III:2 III:3 III:4 III:5 III:6 III:7 III:8 III:9 III:10 IV:1 IV:2 Aa או AA IV:3 III:11?III:8 (100%) 1 ( 50% = ) 1/8 0.5 גמטות האם גמטות האב הסיכוי לצאצא פגום 1/ A a A AA Aa ב. מה הסיכוי לילד חולה בנישואים של פרט הסיכוי שפרט 8-III נשאית עם פרט הסיכוי שפרט 1-III נשא כי אביו חולה III:1 a Aa aa

27 Aa I:1 I:2 AA AA AA II:1 II:2 II:3 II:4 II:5 II:6 II:7 II:8 א. מחלה אוטוזומלית רצסיבית III:1 III:2 III:3 III:4 III:5 III:6 III:7 III:8 III:9 III:10 IV:1 Aa או AA עם פרט?III:11 III:5 IV:2 IV:3 III:11 AA ב. מה הסיכוי לילד חולה מנישואים של פרט = הסיכוי לצאצא פגום A A גמטות האם גמטות האב - הסיכוי שפרט -III 11 נשא הסיכוי שפרט -III 5 נשא (50%) 0.5 A a AA Aa AA Aa

28 I א. מחלה אוטוזומלית D רצסיבית.3 II III IV Aa? aa הסיכוי שהאם תוריש את האלל הפגום הסיכוי שהאם נשאית הסיכוי שהאב נשא 1 2/3 A a במקרה של מחלה אוטוזומלית רצסיבית, שני הורים נשאים והילד בריא - הסיכוי שהוא נשא הינו תמיד 2/3! A AA Aa a Aa aa 1/2 (עפ"י טבלת גמטות) = 1/3

29 מחלה אוטוזומלית רצסיבית?III:2 האם יש סיכוי לילד חולה בנישואים של III:1 עם בני דודים a נניח כי קיים גן A עם אלל סמוי מוטנט אצל הסבא I Aa 1 AA 2 II-1 הוא נשא 1/2 II-1 יעביר את המחלה לבנו 1/2 הסיכוי הסיכוי III-1 הוא נשא 1/2x1/2 =1/4 הסיכוי II הסיכוי III-2 היא נשאית 1/2x1/2=1/4 הסיכוי III? III-1 ו- III-2 יהיו נשאים 1/4x1/4=1/16 הסיכוי לילד חולה עם שני הורים נשאים 1/4 הסיכוי שההורים נשאים והילד חולה- 1/64=1/4x1/16

30 I AA Aa Aa AA אבל במשפחה עוד מקור לאלל פגום a 1 2 סבתא 2-I II III אותו חישוב שבוצע לגבי 1-I מבוצע גם לגבי 2-I. והסיכון לילד חולה (aa) או בגלל a מסבא או בגלל a מסבתא הוא- 1/64+1/64=1/32 זה 3% זאת אומרת שהסיכוי? I לילד חולה במחלה רציסיבית!-2 סבתא רבה - מנישואים של בני דודים הוא או- 3% בנוסף לסיכוי של כלל גם- האוכלוסיה. ועוד כפול

31 I D.3 ב. המחלה רצסיבית בתאחיזה ל- X II Xx מה הסיכוי לילד חולה XY?IV III IV Xx או XX xy 1 הסיכוי להעברת האלל הפגום מהאם גמטות האב הסיכוי שהאם נשאית הסיכוי שהאב נשא 1/2 1/2 1 - X x גמטות האם =1/4 הסיכוי לצאצא חולה ללא התחשבות במינו x Xx xx Y XY xy

32 I 3. ג. המחלה ADמוגבלת למין D II ( 1*1/2*1/2 )+( 1*1/2*3/4 ) את התוצאה נכפול ב- 1/2 כסיכוי לקבלת זכר. התשובה היא 5/16. III IV AA או A * A A * A מכיוון שהמחלה מוגבלת למין נצטרך להתייחס לכך בעת ביצוע החישוב - פרט III-2 יכולה להיות הומוזיגוטית בריאה או נשאית בריאה שעלולה להעביר את האלל הפגום! הסיכוי שהצאצא יקבל הסיכוי שהאם בגלל המצב הלא ידוע של האם, את האלל הפגום נשאית נבצע חישוב לכל אחת מהאופציות 1 ונחבר בינהן ) או, או ): 1/2 3/4 (עפ"י טבלת גמטות) הסיכוי שהצאצא יקבל את האלל הפגום הסיכוי שהאם הומוזיגוטית בריאה הסיכוי שהאב נשא הסיכוי שהאב נשא 1 1/2 1/2 (עפ"י טבלת גמטות)

33 תרגיל שאלה I 2 1 הורשה אוטוזומלית רצסיבית מהו הסיכון לילד חולה מסומן ב-? אם 2-I הוא חולה? 1 2 II III?

34 שאלה 2 זוג נשוי הגיע למרפאה ליעוץ גנטי במטרה לברר מהי ההסתברות שיוולד להם תינוק הלוקה ב- (PKU).phenylketonuria ידוע כי מחלה זו הינה אוטוזומלית רצסיבית. עוד ידוע, שאחותו של הבעל, ואחיה של האשה חולים ב- PKU. מה ההסתברות שתינוקם הבכור של זוג זה יהיה חולה ב- PKU?

35 שאלה 3 הורשה אוטוזומלית רצסיבית מהו הסיכון לילד חולה אם ל 1-I יש אחות חולה? I 1 2 II III?

36 v-1 שאלה מה הסיכוי הורשה אוטוזומלית רצסיבית יהיה חולה? 5?

37 מחלות גנטיות לא-מנדליאניות מחלות כתוצאה ממוטציות הרחבה מחלות כתוצאה מהחתמה גנומית מחלות כתוצאה ממוטציות בגנום המיטוכונדריאלי

38 מחלות כתוצאה ממוטציות הרחבה מספר מחלות גנטיות הנגרמות מהרחבת מקטע,DNA שמכיל יחידות חוזרות CAGCAGCAG.CAG כדוגמת Triplet repeat במחלות אלה לאנשים בריאים מספר שונה של חזרות ואולם קיים סף אשר מספר חזרות מעליו יביא למחלות. במחלות אלה המוטציות דינמיות הרצף החוזר עשוי לגדול בין הדורות והמחלה עלולה להחמיר

39 מחלות כתוצאה ממוטציות הרחבה באוכלוסייה הנורמלית ישנו מספר חזרות קטן. הגדלה קלה של המקטע בכל אחת מהמחלות הללו יכולה להיות חסרת כל ביטוי קליני אבל זה מצב של premutation המחלה נגרמת עקב הכפלה של הרצף, כך שמספר החזרות גדל מעבר לגבול מסוים וגורם לשיבוש במבנה הגן או בביטויו. ההכפלה של הרצף גורמת להחמרת המחלה מדור אחד למשנהו באותה משפחה. במידת החומרה הקשה ההתבטאות תבוא לידי ביטוי בגיל הופעה צעיר מאוד (במיוטוניק דיסטרופי) ובפיגור קשה (בתסמונת X שביר).

40 Myotonic Dystrophy מחלת שריר שכיחה למדי (1/20,000) המורשת באופן אוטוזומלי דומיננטי מאפיינים קליניים כוללים חולשת שרירים ומיוטוניה (עיכוב בהרפיית השריר) העשויה להחמיר במשך השנים עלולה לפגוע באיברים נוספים כדוגמת העין (קטרקט), שריר הלב והמוח שונות בביטוי בתוך המשפחה

41 גיל הופעה מוקדם יותר, סימפטומים חמורים יותר ככל שההרחבה גדולה יותר השלישיה שחוזרת היא GAC בגן מיוטונין. עד 40 חזרות אין הופעה של המחלה.

42

43

44 Huntington Disease מחלה מתקדמת הפוגעת וגורמת לליקוי מוטורי, קוגניטיבי ופסיכיאטרי שכיחות 3-7/10000 גיל הופעה 35-44, עם הישרדות לאחר פריצת המחלה שנים הגן שמקודד לחלבון הנטינגטין נמצא על כרומוזום 4 והוא מכיל מספר שונה של חזרות CAG החלבון הנטינגטין נמצא בנוירונים במוח

45

46 מאפיינים גנטיים של מחלותCAG

47 מאפיינים גנטיים של מחלותCAG החמרה מדור לדור

48 חוסר יציבות החזרות מסבירה את המאפיינים הגנטיים של המחלות

49 מאפיינים גנטיים של מחלותCAG

50 יחס הפוך בין מספר החזרות לבין גיל הופעת המחלה

51 Fragile X מאופיינת על ידי פיגור שכלי בינוני בזכרים ופיגור שכלי קל בבנות התסמונת הגנטית המורשת השכיחה ביותר שגורמת לפיגור שכלי מורשת בתאחיזה ל X פוגעת ב 16-25/10,000 זכרים

52 המאפיינים של Fragile X מראה פנים מאורך אוזניים גדולות סנטר בולט אשכים גדולים

53 Fragile X

54 Fragile X על גבי הגן FMR1 שנמצא על כרומוזום X ישנו איזור עם חזרות CGGCGGCGG תיאור קליני תקין לחלוטין טווח ביניים טווח פרמוטציה מספר חזרות פיגור 200 גדול מ

55 DNA Methylation Epigenetics

56 DNA methylation affects gene expression Inactive gene CG DNA Methylation patterns CG CG CG CG CG Active gene CG CG CG CG CG CG

57 Fragile X syndrome Fragile X mental reterdation Xq27.3 FMR1 CGG CGG CGG

58 מחלות שנובעות מתהליך 'החתמה' IMPRINTING בקבוצה מסוימת של גנים (~100) רק אלל אחד מתבטא. בחלק מהגנים רק הגן האמהי מתבטא ובחלק רק האבהי. (דוגמא- כרומוזום X בנקבות)

59 Biallelic expression Normal genes P M X inactivation Monoallelic expression Imprinted genes P M P M P M P M 7 17

60 Nuclear Transfer Experiment Normal Parthenogenetic Androgenetic

61 Mice with two copies of chromosome 17 From one parent are abnormal sizes Oversize Both copies from mother Igf2r M M Normal size One copy from each parent P M Undersize Both copies from father P P

62 גנים מוחתמים הורית מעריכים שישנם כ- 100 גנים מוחתמים (שלא באים לידי ביטוי בגלל מתילציה). הביטוי של גנים אלו משתנה העביר אותו לצאצא. מההורים מי ותלוי כלומר קיים תהליך של imprinting אשר בעקבותיו כל כרומוזום הנתרם לעובר "זוכר" מאיפה הוא בא

63 לכל כרומוזום בביצית ישנה החתמה אימהית ובזרע החתמה אבהית

64 בזיגוטה כל כרומוזום מסומן-מוחתם מהיכן הגיע

65 במהלך ההתפתחות העוברית כל כרומוזום ממשיך לשאת את ההחתמה

66 ביצירת הגמטות הכרומוזומים מוחתמים בצורה חד מינית מחיקת דגם ה- imprinting שהיה וסימון אמהי בביצית וסימון אבהי בזרע

67 PRADER WILLI & ANGELMAN שתי מחלות אשר הגנים האחראים להם נמצאים באותו לוקוס הביטוי של הפנוטיפ תלוי האם המוטציה מתרחשת על העותק שהגיע מהאב או מהאם הלוקוס לשתי המחלות נמצא על גבי כרומוזום 15 בלוקוס זה ישנו איזור "השתקה סלקטיבית" שקיימת בו

68 PRADER WILLI הופעת היפוטוניה. בהמשך השמנה עקב אכילה מוגברת ידיים וכפות רגליים קטנות קומה נמוכה והיפוגונדיזם פיגור שכלי והתנהגות אופיינית השכיחות הינה בין 1/10,000-1/15,0000

69 PRADER WILLI NORMAL P M הפגם הגנטי העיקרי הינו חסר על גבי כרומוזום 15 מהאב (70%) שהגיע P M M M בחלק המועט של המיקרים (25%) הפגם הינו Uniparental disomy אימהי הגן האבהי מתבטא והאמהי מושתק על ידי מתילציה

70 עץ משפחתי עם מחלת Prader- Willi

71 ANGELMAN פיגור שכלי חמור הפרעה קשה בדיבור, הליכה שאינה יציבה הבעות צחוק happy puppet השכיחות הינה בין 1/12,000-1/20,0000

72 Pat Normal ANGELMAN Mat Angelman syndrome Pat Mat הפגם הגנטי העיקרי הינו חסר על גבי כרומוזום 15 מהאם 70%) ( בחלק המועט של המיקרים (7%) הפגם הינו Uniparental disomy אבהי שהגיע Pat Pat הגן האמהי בא לידי ביטוי והאבהי מושתק

73 רשימה חלקית של הגנים שעוברים החתמה GENE Chromosome Expression Function Gnas 2 M Guanine nucleotide binding protein Nesp 2 P Neuroedocrine secretory protein Peg1 6 M Mesoderm specific transcript Snrpn 7 P Small nuclear ribonucleoprotein polypeptid N Ube3a 7 M Ubiquitin specific processing protease Znf127 7 P Ring zing finger protein P57 7 P Cyclin dependent kinase inhibitor Grb10 11 P Growth factor receptor bound protein Slc22a2 17 P Membrane spanning transporter protein Ins1 19 M Insulin 1

74 מחלות עם הורשה מיטוכונדריאלית בציטופלזמה של כל תא מצויות מאות מיטוכונדריות. תפקידם לייצר אנרגיה (מולקולות (ATP בתהליך של חימצון זרחוני. בכל מיטוכונדריה מספר מולקולות של DNA מיטוכונדריאלי המסודרות כמולקולה מעגלית המכילה 37 גנים שחלקם מקודדים לשרשרת הנשימה וחלקם ל- rrna ו- trna המאפשרים את ייצור הרנא והחלבון המיטוכונדריאלי.

75 המיטוכונדריה והגנום שלה

76 מחלות עם הורשה מיטוכונדריאלית בגנום המיטוכונדריאלי שכיחות גבוהה של מוטציות בשל החשיפה המוגברת שלהם לנזק חימצוני ובשל העדר מערכת תיקון DNA כפי שמצויה בגרעין הטרופלזיה- מצב שבתא יכולות להיות מיטוכונדריות עם מוטציה בגנום שלהן, ומיטוכונדריות שבגנום שלהן אין מוטציה הומופלזיה- בתא אותו סוג מצב בו בכל המיטוכונדריה DNA (מוטנט או תקין)

77 מחלות עם הורשה מיטוכונדריאלית אחוז מולקולות DNA עם מוטציות במיטוכונדריה תקבע את החדירות חומרת הביטוי של המחלה ואת למוטציות הפוגעות בפעילות המיטוכונדריאלית השפעה רבה יותר על רקמות בעלות צריכת אנרגיה גבוהה יותר. אחוז המוטציה בכל רקמה הינו, כאמור, אקראי לחלוטין, עובדה המסבירה את הממצא מדוע לבני אותה משפחה, בעלי גנוטיפ זהה שוני בפנוטיפ הקליני, הן מבחינת הרקמה הפגועה והן מבחינת חומרת המחלה.

78 בזמן חלוקת התא.. שיכפול ה DNA חלוקה אקראית של המיטוכונדריה בין תאי הבת במצב הטרופלזמיה הפנוטיפ יקבע לפי אחוז המיטוכונדריה התקינים וחלוקה אקראית של ה DNA במיטוכונדריה

79 הורשה של מוטציות מיטוכונדריאליות רק הביצית תורמת את המיטוכונדריה שלה לעובר לאור זאת מוטציות בגנום המיטוכונדריאלי של הזכר לא תעבורנה לדור הבא maternal inheritance mitochondrial inheritance אם האם הומופלזמית במיטוכונדריה שלה הרי שגם המיטוכונדריה שהיא מורישה לילדיה תהיינה הומופלזמיות

80 הנשים החולות מעבירות את המחלה לכל צאצאיהן הגברים החולים אינם מעבירים את המחלה

81 המחלות המיטוכונדריאליות נובעות מפגם במבנה חלבוני המיטוכונדריה וכתוצאה מכך אי תיפקוד של שרשרת הנשימה

82 הפנוטיפית השפעה מיטוכונדריאליות של מחלות חשד למחלה מיטוכונדריאלית עולה כאשר הפגיעה בחולה הינה רב-מערכתית או כשהמדובר בפגיעה נוירולוגית מורכבת. הביטוי הקליני עשוי להופיע בכל מערכת תלויית אנרגיה בגוף, כמו מערכת העיכול, הראיה, השמיעה וכדומה. פגיעה במספר מערכות עשויה להתבטא בסוכרת, קרדיומיופתיה, הפרעה בספיגה, הפרעות כלייתיות ועוד. צירוף של מספר תסמינים עשוי להחשיד למחלה מיטוכונדריאלית

83