הערכת אמפיזמה בטומוגרפיה ממוחשבת כמנבאת סיבוכים נשימתיים בתר-ניתוחיים בחולים לאחר ניתוח לכריתת סרטן ריאה מסוג Non-Small Cell Lung Cancer בשלב מוקדם Em

תמליל

1 הערכת אמפיזמה בטומוגרפיה ממוחשבת כמנבאת סיבוכים נשימתיים בתר-ניתוחיים בחולים לאחר ניתוח לכריתת סרטן ריאה מסוג Non-Small Cell Lung Cancer בשלב מוקדם Emphysema Assessment by Computed Tomography as a Predictor of Postoperative Pulmonary Complications in Patients after Resection of Early Stage NSCLC עבודת הגמר של נתניאל ריין כמילוי חלק מהדרישות לשם קבלת תואר דוקטור לרפואה מטעם בית הספר לרפואה של האוניברסיטה העברית והדסה, ירושלים. בהדרכתם של: פרופסור דורית שחם - DSHAHAM@hadassah.org.il מכון הדימות פרופסור עוזי יזהר IZHARU@hadassah.org.il- המחלקה לניתוחי לב וחזה בית החולים הדסה עין-כרם, ירושלים ז' סיוון ה'תשע"ו, 13/6/2016

2 מבוא סרטן הריאה הוא הגידול השני בשכיחותו בגברים )משני לסרטן ערמונית( ובנשים )משני לסרטן שד(. הוא מהווה את סיבת המוות השכיחה ביותר בעולם מסרטן - כ 1.59 מיליון מקרי מוות ב 2012 ויחס תמותה/ הארעות של )1( שיעורי הישרדות ל 5 שנים הינם נמוכים ונעים בין 18%-15% )2(. במרבית החולים, כ 80%-70%, גילוי המחלה הוא בשלב מתקדם )שלב 3-4(, בו שיעור ההישרדות הינו נמוך. גילוי המחלה בשלב מוקדם )שלב 1-2( וטיפול מתאים מעלים את שיעורי ההישרדות לחמש שנים ל 60-80% בשלב )stage( I ול 40-50% בשלב )3(. II גילוי בשלב מוקדם, בו הגידול מוגבל לריאה בלבד, מאפשר טיפול ניתוחי ע"י כריתה מלאה של הגידול ומעלה בצורה ניכרת את שיעור הריפוי המלא מהמחלה. ניתוח הבחירה לכריתה מלאה של הגידול כולל כריתה אנטומית של האונה או הריאה הנגועה ודיסקציה של קשרי הלימפה בשער הריאה ובמיצר. בחולים עם סיכון ניתוחי, גבוה לעיתים תתבצע כריתה חלקית של האונה. מרבית הסיבוכים הבתר ניתוחיים הינם סיבוכים נשימתיים. חלק ניכר מחולים המנותחים הינם מעשנים פעילים או בעלי היסטוריה של עישון ומחלת ריאות הקשורה בנזקי העישון )אמפיזמה, מחלת ריאות חסימתית כרונית.)COPD בחמישית מהחולים יש גם היסטוריה של מחלת לב כלילית. עובדות אלו מעלות את הצורך בכלים מתאימים להערכה פרה ניתוחית של הסיכון הניתוחי )5(. קיימים כיום מספר קווים מנחים להערכה טרום ניתוחית של הסיכון הניתוחי בחולים אלו, כשהחשובים שבהם פורסמו ע"י ה (ACCP) European Respiratory Society (ERS),)5( American College of Chest Physicians )6(, וה (BTS) British Thoracic Society )7(. ישנם מספר הבדלים בקווים המנחים, אשר מפרסמות החברות השונות, אך בשלושתם קיימת המלצה לביצוע בדיקת ספירומטריה, המשמשת להערכה ראשונית של התפקוד הנשימתי והרזרבה הנשימתית שתוותר לאחר הניתוח. הנתונים החשובים ביותר בניתוח תוצאות בדיקה זו הם ה (FEV1) Forced Expiratory Volume at 1 second וה Diffusing lung capacity for carbon monoxide (DLCO) )לפי ה DLCO,ACCP נמדד רק במקרה הצורך(. נתונים אלו נמצאים בהתאמה טובה לשיעור הסיבוכים הנשימתיים לאחר הניתוח. במטופלים, בהם הערכה ראשונית זו מצביעה על סיכון ניתוחי גבוה בשל מחלת ריאה משמעותית, יש לבצע בדיקות נוספות להערכה תפקודית. במקרים אלו בדיקת הבחירה המשמשת ככלי יעיל

3 להערכה קרדיו-וסקולרית והערכת התפקוד הנשימתי היא מבחן מאמץ מדורג ומדידת הערך של תצרוכת החמצן המכסימלית בשיא המאמץ. VO2max(.)maximum oxygen consumption המבחנים הנ''ל משמשים בעיקר להערכה פיזיולוגית של המערכת הנשימתית, ואינם מתייחסים לשינויים הפתולוגים ברקמת הריאה הנגרמים מעישון. אחד השינויים השכיחים ברקמת הריאה, הנצפה בבדיקת CT של החזה המבוצעת בחולים אלו טרם הניתוח, הוא אמפיזמה של הריאה. קיימות שתי שיטות להערכת מידת האמפיזמה הריאתית בעזרת ה.CT האחת היא הערכה ויזואלית ע"י מומחה ומתן ציון על פי סולם הערכה מוסכם למדידת האמפיזמה )8-9(, על כך ראה הרחבה תחת "שיטות". השיטה השנייה להערכה היא בעזרת אלגוריתם ממוחשב, שמחשב את אחוז הריאה בו מידת הניחות )attenuation( נמוכה מסף של 950- יחידות האונספילד (HU)(.)Hounsfield Units במחקר משנת 1996 נמצאה התאמה בין הסף של 950- HU לממצאים פתולוגיים של אמפיזמה )10(. המחקר, כפי שתואר בהצעה לעבודת הגמר, היה אמור לבחון את ההתאמה בין חומרת האמפיזמה כפי שהוערכה בעזרת אלגוריתם ממוחשב לבין סיבוכים נשימתיים בתר-ניתוחיים בניתוחי כריתה ריאתיים לטיפול בNSCLC. השתמשנו בתוכנת v Intellispace Portal בפרוטוקול Lung emphysema לשם כימות האמפיזמה הריאתית בCT הטרום ניתוחי. את הפירוט על אוכלוסיית המחקר, הסיבוכים הנשימתיים שנכללו במחקר וסריקות הCT שנבחרו להערכת האמפיזמה ניתן לראות תחת "שיטות". מתוך הנתונים שבפלט של האלגוריתם, אותו ניתן לראות בתמונה )1 1,)figure לקחנו את האחוז המחושב של האמפיזמה בשתי הריאות. המטופלים חולקו לשתי קבוצות על פי העדרם או קיומם של סיבוכים נשימתיים במהלך לאחר הניתוח. בעזרת t test השוונו בין הממוצעים של אחוז האמפיזמה המחושב של שתי הקבוצות. התוצאות לא הדגימו קורלציה בין הערכה כמותית של אמפיזמה בעזרת אלגוריתם לסיבוכים בתר ניתוחיים בניתוחי כריתה ריאתיים) P=0.897 (, למרות שלאחרונה פורסם מחקר בו נמצאה התאמה דומה )11(.

4 Figure 1 Example of output of lung emphysema protocol analysis of CT scan Top each lung shown separately. Red indicates emphysematous area. Bottom left a coronal slice from the CT scan analyzed. Bottom right a chart depicting volume of lung (cm 3 ) per density (Houndsfield units (HU)), and beneath it a table showing numerical results. בעקבות הממצאים השליליים, עלתה השערה, כי יתכן שהסיבה להעדר הקורלציה נובעת מכך שאין התאמה בין מידת האמפיזמה הריאתית לפלט של האלגוריתם הממוחשב. ע"מ לבחון השערה זאת, נעשתה הערכה חוזרת של כל סריקות הCT בצורה ויזואלית ע"י שני מומחים, כפי שיפורט בהמשך, ונבדקו שני דברים: הראשון היה מידת ההתאמה בין התוצאה של הערכה ויזואלית של מומחה לבין שיעור הסיבוכים, והשני היה מידת ההתאמה בין ההערכה הוויזואלית לבין הפלט של האלגוריתם. בבדיקת ההתאמה בין ההערכה הוויזואלית של האמפיזמה

5 לבין האלגוריתם הממוחשב, נמצא כי אין התאמה, וכי מקדם ההתאמה ( correlation Spearman s )coefficient הוא R= בעקבות התוצאות האלה הוחלט לותר על הערכת האמפיזמה בעזרת האלגוריתם ולהתמקד בשאלה האם הערכת אמפיזמה ויזואלית בבדיקת CT טרום ניתוחית ע"י מומחה מנבאת את הסיכון לסיבוכים נשימתיים בתר-ניתוחיים בניתוחי ריאה לטיפול בסרטן מסוג.NSCLC

6 שיטות אוכלוסיית המחקר במחקר נכללו 186 מטופלים שעברו ניתוח לכריתת גידול ריאה ראשוני מסוג NSCLC בשלב מוקדם )1-2( בין פברואר 2008 לאוקטובר 2014 במחלקה לניתוחי לב-חזה בבית החולים הדסה עין כרם. הניתוחים כללו כריתת אונה, ריאה, או כריתה חלקית של אונה )סגמנט או כריתת יתד(. לא נכללו במחקר שני מטופלים עם חזה אוויר בסקירת ה,CT ומטופל אחד שלא נמצאה סקירת CT שלו במערכת. סקירות ה CT לשם הערכת האמפיזמה הריאתית הטרום ניתוחית של המטופלים, אותרו סריקות CT במאגר PACS של בית החולים. נבחרו סריקות ה CT הקרובות ביותר לפני מועד הניתוח הבדיקות בוצעו באמצעות סורק 16- פרוסתי או 64 פרוסתי של יצרנים שונים במגוון של פרוטוקולים: CT חזה ללא או עם הזרקת חומר ניגוד, CT חזה כחלק מסריקת חזה, בטן ואגן, CT חזה במינון קרינה נמוך ו- CT חזה כחלק מבדיקת.PET-CT כל הבדיקות בוצעו ב- dose mas mas, טווח עם mas כ- של עם מהן חלק עם וחלק קבוע משתנה, לצורך kvp=120.modulation שיטת ההערכה ההערכה הוויזואלית של צילומי ה CT נעשתה בהסכמה ע"י פרופ' דורית שחם, ופרופ' עוזי יזהר. כל שדה ריאה חולק לשלושה אזורים, עליון, אמצעי ותחתון. השדה העליון הוערך מעל לגובה קשת אבי העורקים, השדה האמצעי הוערך בגובה יציאת הסמפון לאונה הימנית האמצעית והשדה התחתון הוערך בגובה כיפת הסרעפת הגבוהה מבין השתיים. ההערכה נעשתה לצמד אזורים מקביל בשתי הריאות, והציון ניתן על פי דרגת האמפיזמה בצד החולה יותר. לכל אחד משדות הריאה ניתן אחד הציונים 0,1,2,3,4, שמתארים אחוזי אמפיזמה בהתאמה: 0,0% 1 עד 2,25% עד 3,50% עד 4,75% עד.)8-9( 100% ניתן לראות דוגמאות להערכה של צילומי CT בתמונות )figures( 2-4. הערכה של מידת האמפיזמה הכוללת בריאות נעשתה ע"י סכימה של ציון האמפיזמה מכל שדות הריאה כך שהציון שהתקבל היה בין אפס לשתים עשרה.

7 Figure 2 Chest CT of the middle zones of the lungs that received a score of 1 Figure 3 Chest CT of the lower zones of the lungs that received a score of 3 Figure 4 Chest CT of the upper zones of the lungs that received a score of 4

8 תוצאות הניתוח ומעקב בתר-ניתוחי המידע הדמוגרפי והמעקב הבתר-ניתוחי בו נעשה שימוש במחקר תועד בצורה פרוספקטיבית בין השנים נתונים אלו הם חלק ממאגר המידע של המחלקה לניתוחי לב וחזה הקשור למאגר המידע האמריקאי של )12(. המידע הרלוונטי לביצוע המחקר המפורט להלן נקצר ממאגר ה( STS ) Society of Thoracic Surgery המידע המרכזי של הSTS בסוף שנת הגדרת תוצא עיקרי )outcome( כל הסיבוכים הנשימתיים הבתר-ניתוחיים המופיעים בטופס איסוף הנתונים של ה STS הוגדרו כתוצאה חיובית לשם ניתוח התוצאות. סיבוכים אלו כוללים: 1( דלף אוויר מתמשך מעל מחמישה ימים, 2( תמט של אונה, ריאה שדרש ברונכוסקופיה, 3( תפליט פלאורלי שדרש ניקוז, 4( דלקת ריאות, 5(,ARDS 6( כשל נשימתי שדרש סיוע נשימתי מכני, 7( fistula 8( Broncho-pleural תסחיף ריאתי, 9( חזה-אוויר שדרש החדרה של נקז בין צלעי )11 רה-אינטובציה, )12 סיוע נשימתי מכני ראשוני של יותר מ 48 שעות, צורך בהתקנת )10,)chest tube( טרכאוסטומיה. המטופלים חולקו לשתי קבוצות על פי העדרם או קיומם של סיבוכים נשימתיים במהלך לאחר הניתוח. לאחר מכן נבדקה ההתאמה בין מידת האמפיזמה הריאתית ב CT כפי שהוערכה ע"י מומחה, לבין נוכחות או העדר סיבוכים נשימתיים. בדיקת הקורלציה נעשתה לגבי כל אחד משלושת שדות הריאה בנפרד, ולגבי כל השדות ביחד. השערת האפס hypothesis( )null הייתה, כי לא ימצא הבדל משמעותי במידת האמפיזמה בין שתי הקבוצות. דחייה של השערה זאת יוביל למסקנה, כי ניתן להשתמש בבדיקת CT פרה ניתוחית של החזה להערכה של חומרת אמפיזמה על מנת להעריך סיכון לסיבוכים נשימתיים לאחר הניתוח. שיטות סטטיסטיות במחקר השתמשנו בתוכנה SPSS לניתוח הסטטיסטי של הנתונים. הערכנו קשר בין שני משתנים איכותיים )קטגוריאלים(, למשל נוכחות או אי נוכחות סיבוכים כתלות בהערכת מידת האמפיזמה שניתנה ע"י מומחה, בעזרת מבחן. χ² כמו כן במצבים בהם אחד מהמשתנים הקטגוריאלים הכיל יותר משתי קטגוריות, נעשה ניתוח

9 של,linear by linear association כמו למשל במקרה של הערכת מידת האמפיזמה שנעשה בעזרת חמש קטגוריות, 0,1,2,3,4. אנליזת linear by linear מעריכה את הסבירות לקבל תוצאות מסוימות בהנחה שאין קשר בין המשתנים, כפי שעושה אנליזת χ², אך בנוסף היא מתייחסת לסדר של מספר משתנים קטגוראלים. למשל בעבודה זאת, האנליזה מתייחסת לעובדה שדרגת אמפיזמה 1 יותר חמורה מ 0, ו 2 יותר חמורה מ 1 וכן הלאה. המשמעות היא שהבדלים קטנים אך הדרגתיים התואמים לסדר המשתנים יכולים להניב תוצאות לא מובהקות במבחן χ², בעוד מבחן linear by linear יתן P value מובהק. שתי האנליזות נותנות את אותן תוצאות במידה וישנם רק שני ערכים אפשריים לכל אחד מהמשתנים. בנוסף נעשתה גם הערכה של ההתאמה בין שני משתנים קטגוריאלים בעזרת מבחן Mann-Whitney כדי לוודא שגם במידה ולא מניחים התפלגות נורמלית התוצאות המתקבלות אינן שונות משמעותית. רמת מובהקות α הוגדרה ב- 5%.

10 תוצאות הנתונים הדמוגרפיים של שתי הקבוצות מתוארים בטבלה )table( מס' 1. בכל הפרמטרים המפורטים בטבלא לא נמצא הבדל מובהק בין קבוצת החולים שהסתבכו לקבוצה החולים שלא הסתבכו )0.05<P(. Table 1 characteristics of study population סיבוכים בתר ניתוחיים )58( 65.7 )62.0( 36 )15.5( 9 )50.0( ללא סיבוכים בתר ניתוחיים )128( 64.4 )49.2( 63 )14.9( 19 )43.0( גיל ממוצע גברים )אחוז( סכרת )אחוז( יתר לחץ דם )אחוז( FEV1/percent predicted ממוצע מתוך 186 מטופלים, ל- 58 )31%( היה לפחות אחד מהסיבוכים הריאתיים המתוארים בטופס של הSTS. מתוך 58 מטופלים ל 31%(18 ( הייתה דלקת ריאות, ל 17%(10 ( היה דלף שנמשך לפחות 5 ימים, ל 7%(4 ( היה אטלקטזיס, 3)5%( נזקקו לאינטובציה חוזרת, ספסיס ואמפימה הופיעו ב 3%(2 ( חולים כל אחד, ותפליט שדרש נקז, חזה- אוויר, וARDS הופיעו בחולה אחד )2%( כל אחד. יש לציין כי ל 28 מתוך 58 חולים אצלם תועד סיבוך כלשהו, לא פורט סוג הסיבוך. מכיוון שהנתונים בבסיס הנתונים הוזנו באופן פרוספקטיבי וכללו נתונים שאינם מופיעים באופן שגרתי בגליון הרפואי, לא ניתן היה להשלים נתונים אלו בדיעבד.

11 Number of patients.5 ניתן לראות את התפלגות ההערכה הויזאולית של שדות הריאה השונים בגרף )figure( הגרף מדגים שהאמפיזמה שכיחה וחמורה יותר בשדות העליונים של הריאה ביחס לשדות האמצעים והתחתונים. בנוסף ניתן לראות שלרוב החולים לא הייתה מחלה אמפיזמטותית בCT הטרום ניתוחי Figure 5 - Patients Distribution by Emphysema Score Upper zones Middle zones Lower zones Emphysema Score

12 Percent of Patients הקורלציות השונות בין מידת האמפיזמה הטרום ניתוחית בשדות הריאה השונים שנבחנו לסיבוכים הנשימתיים הבתר-ניתוחיים מפורטות להלן. בגרפים 5-8 בחרתי להציג את אחוז החולים מכל קבוצה בכל אחד מדירוגי האמפיזמה ע"מ לאפשר הערכה ויזאולית אינטואיטיבית, שלא הייתה מתאפשרת אם הייתי מציג את מספר החולים בכל דירוג בשל השוני המשמעותי בגודל של הקבוצות )128 לעומת 58(. את התוצאות שהתקבלו מההערכה הויזואלית של שדות הריאה העליונים ניתן לראות בגרף )figure( 6. לפי מבחן χ² לא נמצאה קורלציה בין דירוג האמפיזמה בCT בשדות הריאה העליונים לסיבוכים נשימתיים בתר- ניתוחיים )0.397 = P(. אך לעומת זאת בניתוח Linear by linear התקבלו תוצאות מובהקות שמראות על קשר בין דירוג האמפיזמה לסיבוכים) P=0.047 (. Figure 6 - Patients per Emphysema Score of Upper Zones No complications Complications Emphysema score P=0.397 for χ² test. Numbers of Y axis represent percent of patients out of either complications or no complications group.

13 Percent of Patients הערכה דומה נעשתה לשדות הריאה האמצעיים והתחתונים ואת תוצאותיה ניתן לראות בגרפים 7 ו 8 בהתאמה Figure 7 - Patients per Emphysema Score of Middle Zones No complications Complications Emphysema score P=0.008 for χ² test. Numbers of Y axis represent percent of patients out of either complications or no complications group.

14 Percent of Patients Figure 8 - Patients per Emphysema Score of lower Zones No complications Complications Emphysema score P=0.180 for χ² test. Numbers of Y axis represent percent of patients out of either complications or no complications group. 0.0 בשדות הריאה האמצעיים נמצאה הקורלציה המשמעותית ביותר בין דירוג האמפיזמה בCT לסיבוכים Linear by linear ובמבחן,P=0.008 נשימתיים בתר-ניתוחיים. במבחן χ² נמצאה קורלציה עם מובהקות התוצאות מובהקות אף יותר, 0.003=P. בשדות הריאה התחתונים לא נמצאה מובהקות סטטיסטית משמעותית עם 0.180=P במבחן χ², ותוצאה גבולית שלילית של 0.059=P בניתוח.Linear by linear

15 Percent of Patients בנוסף לבחינת כל שדה בפני עצמו, בדקנו את ההתאמה בין סיבוכים בתר ניתוחיים לבין הערכת האמפיזמה הריאתית הכוללת )ראה הסבר בשיטות( )גרף 9(. לא נמצאה קורלציה מובהקת במבחן )0.115=P(, χ² אך גם כאן, כמו בשדה הריאה עליון, מבחן linear by linear מראה קורלציה מובהקת )0.011=P( בין סכום דירוג האמפיזמה בCT בכל שדות הריאה לסיבוכים. Figure 9 - Patients per Emphysema Score - All Zones No complications Complications Emphysema score* P=0.115 for χ² test. Numbers of Y axis represent percent of patients out of either complications or no complications group. * None of the patients scored the maximum potential 12. The highest sum of emphysema scores in all lung fields was 9, and therefor the scale of the axis is 0-9. בניתוח נוסף שביצענו איגדנו את כל המטופלים עם תוצאה חיובית כלשהי בהערכת האמפיזמה לקבוצה אחת ובחנו אותם מול אלה שהוערכו כנטולי אמפיזמה עפ"י ה.CT ז"א הערכנו קורלציה בין אמפיזמה כלשהי

16 לסיבוכים בתר ניתוחיים ללא קשר לחומרתה. הניתוח נעשה לכל אחד משדות הריאה בנפרד, ולבסוף לסכום של שלושת שדות הריאה. במבחן χ² לא נמצאה קורלציה משמעותית בין אמפיזמה בשדות הריאה העליונים או התחתונים לסיבוכים נשימתיים בתר-ניתוחיים, )0.09=P ו- P=0.124 בהתאמה(. גם בהתייחס לקורלציה בין תוצאה חיובית כלשהי מסכום ציון האמפיזמה של שלושת שדות הריאה לא נמצאה מובהקות )0.111=P(. לעומת זאת, הקורלציה בין סיבוכים לאמפיזמה כלשהי בשדות הריאה האמצעיים היתה משמעותית עם 0.007=P, ועם odds ratio של 2.75 )רווח סמך (. - 95% בניתוח הזה לא נעשה מבחן Linear by linear מפני שאין הבדל בינו ובין מבחן χ² היות ולכל אחד מהמשתנים ישנם רק שני ערכים אפשריים, כפי שהוסבר לעיל ב"שיטות".

17 דיון במחקר הנוכחי בדקנו התאמה בין הערכה של מידת האמפיזמה בבדיקת CT טרום ניתוחי ע"י מומחה, לבין שיעור הסיבוכים הנשימתיים לאחר ניתוח לכריתת גידול ריאה ראשוני בשלב מוקדם. בקרב המשתנים שנמדדו, נמצא כי המנבא החזק ביותר לסיבוכים נשימתיים הוא ההערכה של מידת האמפיזמה בשדה הריאה האמצעי. מעבר לכך, נמצאה אף התאמה חזקה בין אמפיזמה כלשהי בשדה האמצעי של הריאה, גם ללא התייחסות למידת החומרה שלה, לבין שיעור הסיבוכים הבתר-ניתוחי )2.75.)OR בנוסף נמצאה התאמה בין מידת האמפיזמה בשדות הריאה העליונים לבין שיעור סיבוכים אלו, אך המובהקות הייתה חיובית גבולית במבחן Linear by.linear בעבודה זו לא נמצאה התאמה ביו מידת האמפיזמה בשדות הריאה התחתונים לבין שיעור הסיבוכים )sum( הנשימתיים. כן נמצאה התאמה בין סכימה מידת של האמפיזמה של כל שדות הריאה לבין שיעור הסיבוכים במבחן.linear by linear התוצאות המובהקות באנליזת linear by linear מלמדות, שכנראה קיים קשר בין מידת האמפיזמה לבין סיבוכים בתר-ניתוחיים, אך העדר המובהקות במבחן χ² מראה שקשר זה חזק פחותר מהקשר בין שיעור הסיבוכים לבין מידת האמפיזמה בשדות הריאה האמצעים. מדוע דווקא האזור האמצעי של שדה הריאה הוא המנבא החזק ביותר לסיבוכים נשימתיים לאחר הניתוח? רוב מקרי האמפיזמה במבוגרים נגרמים מעישון ומאופיינים מבחינה פתולוגית כאמפיזמה צנטרילובולארית )9(. סוג זה של אמפיזמה מופיע בד''כ בחלק העליון של שדות הריאה. עובדה זו תואמת את תוצאות המחקר שלנו, אשר הדגים שאחוז החולים עם אמפיזמה באזורים העליונים של הריאה היה הגבוה ביותר. יתכן שהשכיחות הגבוהה של אפיזמה בשדות הריאה העליונים, גם בשלבים המוקדמים של המחלה, מגבילה את יעילותה ככלי להבחנה בין חולים שונים עם דרגות סיכון שונות לסיבוכים שלאחר ניתוח. מדוע אם כן שדה הריאה האמצעי היה המנבא החזק ביותר? יתכן ומעורבות של השדה האמצעי מעידה על התקדמות המחלה ועל חומרתה ועל כן דווקא היא המנבא החזק ביותר לסיבוכים הנובעים ממנה. מתוך הנחה זאת, עולה כמובן השאלה מדוע השדה התחתון של הריאה לא היה מנבא חזק לסיבוכים? ניתן לשער שבמקרה של מעורבות השדה התחתון של הריאה מדובר במודל היסטולוגי שונה של המחלה שמתחיל דווקא בשדות התחתונים, כמו למשל במקרה של אמפיזמה פאנלובולארית emphysema( )Panlobular הטיפוסית לחולים עם.)9( α1 antitrypsin deficiency

18 כפי שתואר במבוא לעבודה זאת, קיימים מספר אלגוריתמים להערכת התפקוד הריאתי בחולים המועמדים לניתוח לכריתת חלק מהריאה. יש לציין, כי קיימות מספר חלופות טיפוליות לניתוח המיועדות לחולים בסיכון גבוה או שאינם רוצים בניתוח. אלו כוללות כריתה חלקית של אונה, הקרנה )רגילה או ממוקדת )SBRT ואבלציה ablation(.)rf נוכחותן של חלופות אלה מעלה צורך בשיטת הערכה מדויקת יותר מכזאת הנותנת פלט דיכוטומי בדבר יכולתו של המטופל לעמוד בניתוח. מטופל, שתוצג בפניו הבחירה בין ארבע אפשרויות טיפוליות שונות, ירצה לדעת במקביל לסיכויי ההצלחה של כל אחת מהן, גם את הסיכון הכרוך בבחירתן. המציאות הזאת מהווה תמריץ לצורך בהערכה מדויקת יותר של הסיכון הניתוחי. ראוי לציין ששיטות הערכה הקיימות כיום, על אף שנבחנו ובוססו במהלך השנים, מעריכות רק את המצב הפיזיולוגי של המערכת הנשימתית ללא התייחסות למבנה האנטומי וההיסטולוגי של הריאה. ייתכן והערכה אנטומית של מבנה הריאה בצורה לא פולשנית, כמו זאת שנעשתה במחקר הזה, יכולה להוסיף נדבך משמעותי להערכה הטרום ניתוחית. ההערכה הפיזיולוגית של התפקוד הנשימתי מאפשרת להעריך את הסבירות שהמנותח יהיה מסוגל לשרוד לאחר הניתוח עם נפח הריאה שיוותר. מאידך הערכה אנטומית עשויה להוסיף מידע על מידת היכולת של הריאה הפגועה לעבור ניתוח. ניתן להעריך, שהסיכון לסיבוכים נשימתיים לאחר הניתוח דוגמת דלף אוויר מתמשך, חזה אוויר, או תמט, מושפע, בין השאר, מהשינויים ההסטולוגים ברקמת הריאה כמו גם מהשינויים הפתופיזיולוגים בריאה האמפיזמטוטית. בנוסף לשימוש בהערכה פרה ניתוחית של חומרת האמפיזמה ככלי לניבוי הסיכון הניתוחי, ניתן ליישם את מסקנות המחקר גם לטיפול הניתוחי והטיפול הבתר-ניתוחי. בחולים בהם חומרת האמפיזמה בשדות הריאה האמצעיים היא גבוהה, יש לנקוט במירב האמצעים במהלך הניתוח )כמו בדיקה קפדנית של דלפי אויר( ובתקופה שלאחר הניתוח )ניידות, פיזיותרפיה נשימתית( על מנת להקטין את שיעור הסיבוכים הגבוה הצפוי. ישנן מספר מגבלות במחקר הנוכחי. הראשונה והבולטת שבהן, כפי שנוכחתי במהלך ביצוע המחקר, נובעת CT מהנחה סמויה בשאלת המחקר עצמה, והיא שישנה התאמה חזקה בין הערכת האמפיזמה ב למצבה ההיסטולוגי של הריאה. יש בסיס מחקרי להנחה הזאת, כפי שניתן לראות במאמר של )13(, Coddington et al שהדגים התאמה בין ממצאים מתאימים לאמפיזמה בטומוגרפיה ממוחשבת לממצאים פתולוגים בריאות. מחקר זה אפשר לנו להניח, כי אכן קיימת התאמה כזאת, אך ראוי לציין, שהנחה דומה, באשר ליכולתה של תוכנה להעריך נכונה את האמפיזמה הריאתית בעזרת הCT, הייתה הבסיס לשאלת המחקר המקורית, והתבררה

19 כמוטעית למרות שגם היא תוקפה מחקרית בעבר באמצעות תוכנה אחרת) 10 (. במאמר של )11( Na et al נמצאה קורלציה בין אמפיזמה, כפי שהוערכה ע"י אלגוריתם, לבין שיעור הסיבוכים הנשימתיים הבתר-ניתוחיים בניתוחי כריתת אונה. בנוסף, נמצא כי הערכת האמפיזמה בעזרת האלגוריתם היא מנבא חזק יותר לסיבוכים מאשר בדיקת ספירומטריה) FEV1 וDLCO (. למרות זאת, כפי שהוסבר בפרק "שיטות", בעבודה זו לא מצאנו קורלציה בין חומרת האמפיזמה שהודגמה בבדיקת,CT כפי שכומתה ע"י האלגוריתם של חברת פיליפס, לבין שיעור הסיבוכים נשימתיים לאחר הניתוח. מחקרם של )14( Naunheim et al חיפש מנבאים לתמותה וסיבוכים בתר-ניתוחיים בניתוחים להקטנת נפח ריאה reduction( )lung volume המיועדים לחולי אמפיזמה. בעבודה זו נמצא קשר ברור בין הערכה של רדיולוג כי האמפיזמה ברובה אינה באונות העליונות predominance( )non upper lobe לתמותה בתר-ניתוחית. בנוסף נמצא קשר בין תחלואה קרדיווסקולרית להערכה ממוחשבת כי האמפיזמה ברובה אינה באונות העליונות. על אף השונות באוכלוסיית המחקר ובפרוצדורות הניתוחיות, מעניין לראות שגם בעבודה הזאת המנבא החזק ביותר היה נוכחות של אמפיזמה שברובה אינה באונות העליונות. מעניין לראות כי גם הערכה על ידי מומחה וגם הערכה ממוחשבת של הCT, לא נמצאו במחקר הזה כמנבאים סיבוכים נשימתיים בתר ניתוחיים, וכי שני המנבאים החזקים לסיבוכים נשימתיים היו FEV1 ו.DLCO יש לציין, כי העבודה הנוכחית הינה רטרוספקטיבית והיה חוסר אחידות בפרוטוקול הCT אותו עבר כל מטופל. כמו כן למרות שבכל המקרים בהם היו סיבוכים תועד שהיה סיבוך כלשהו, רק ב 30 מתוך 58 האנשים שהסתבכו תועד איזה סיבוך אירע להם. תיעוד הסיבוכים בבסיס הנתונים של הSTS נעשה בזמן אמת, ולא ניתן לשחזר נתונים אלו בדיעבד בעקבות התיעוד החלקי. מספר המטופלים הקטן שלקה בכל סיבוך לא איפשר לבצע אנליזה סטטיסטית לגבי היחס בין האמפיזמה בCT לסיבוכים ספציפים, ובין חומרת האמפזימה למספר הסיבוכים בהם לקה כל מטופל. בנוסף נעשו ניתוחים סטטיסטיים מרובים מה שמעלה את הסיכוי לשגיאה מסוג I, שגיאה בה אנו שוללים את הנחת האפס למרות שהיא נכונה. מלבד הקטנת ערך ה- α, המגדיר את מידת המובהקות הנדרשת לשלילת הנחת האפס, לא ניתן לצמצם טעויות מסוג זה. יש לציין כי בתוצאה המשמעותית בה בחרנו להתמקד, הערכת

20 האמפיזמה בשדה האמצעי של הריאה, התקבל ערך של 0.007=P המעיד על סבירות של פחות מ 1% לשגיאה מסוג 1. מהמחקר הזה עולה כי תשובתו של מומחה על השאלה האם יש או אין אמפיזמה באזור האמצעי של הריאות של המטופל יכולה לשמש כלי פשוט ומשמעותי להערכת הסיכון הניתוחי. בעבודה זו לא בדקנו האם הכלי הנוסף הזה תורם להערכה הטרום ניתוחית מידע משמעותי מעבר לכלים בהם משתמשים היום. קיים צורך במחקרים נוספים שיענו על השאלה הזאת על מנת שניתן יהיה, בעזרתם, להחליט האם לכלול את שיטת ההערכה הזאת בבירור הסטנדרטי שנעשה לפני ניתוח לכריתת גידולי ריאה בשלב מוקדם.

21 תקציר טומוגרפיה ממוחשבת ( computed מטרת המחקר הייתה להעריך האם מידת האמפיזמה בבדיקת (CT) )tomography טרום ניתוחית מנבאת את הסיכון לסיבוכים נשימתיים בתר-ניתוחיים בניתוחי כריתה ריאתיים לטיפול בסרטן ריאה מסוג.NSCLC שיטות 186 המחקר היה מחקר רטרוספקטיבי שבוצע בעזרת מידע שנאסף בצורה פרוספקטיבית. נכללו במחקר מטופלים שעברו ניתוחי כריתה ריאתיים בשנים מידע לגבי סיבוכים בתר-ניתוחיים נאסף בצורה פרוספקטיבית במאגר של ה( STS ) Society of Thoracic Surgery ונקצר לשם ביצוע המחקר. בדיקת הCT של כל מטופל הוערכה ויזואלית ע"י שני מומחים לשם הערכת האמפיזמה. הריאות חולקו לשלושה אזורים ולכל אזור ניתן ציון בין אפס לארבע בהתאם לחומרת האמפיזמה. התוצא העיקרי של המחקר היה תיעוד של סיבוך בתר-ניתוחי אחד לפחות מתוך אלה הנמצאים בטופס איסוף הנתונים של הSTS. הקשר בין המשתנים במחקר הוערך בעזרת מבחן ומבחן,Mann-Whitney וניתוח Linear by linear association כשזה היה רלוונטי. תוצאות התוצאות הראו מובהקות בקשר בין ממצא של אמפיזמה ריאתית כלשהי בשדות הריאה האמצעיים לסיבוכים נשימתיים בתר-ניתוחיים בניתוחי כריתה ריאתיים לגידולים מסוג )0.007=P, NSCLC ו 2.75 OR- עם רווח סמך (. 95% שאר הניתוחים לא הראו תוצאות מובהקות. מסקנות המחקר הראה כי ניתן להשתמש בהערכה ויזואלית של האמפיזמה בשדות הריאה האמצעיים בבדיקת CT טרום ניתוחית ע"י מומחים ככלי מנבא לסיבוכים נשימתיים בתר-ניתוחיים. מכאן שיש לשקול הכללת הערכה כזאת בעת קבלת החלטה בדבר ביצוע הניתוח.

22 Summary The purpose of this study was to assess whether the scale of Emphysema on a pre-operational CT is predictive of post-operative respiratory complications in lung resections for the treatment of non-small-cell lung cancer (NSCLC). Methods 186 patients who have undergone lung resections between 2008 and 2014 were included in this study. Information regarding post-operative complications was collected prospectively in the database of the Society of Thoracic Surgery (STS), and was harvested for this study. In order to assess the extent of the emphysema in the CT of every patient was examined by two experts. The lungs were divided into three fields, and every field was given a score between zero and four in accordance with the severity of the disease. The main outcome of this study was a finding of at least one post-operative respiratory complication from those listed in the STS data collection form. The association between the variables was measured using the test, the Mann-Whitney test and the Linear by linear association when it was relevant. Results The results showed a statistically significant relationship between the presence of emphysema in the middle lung fields and post-operative respiratory complications in lung resections for the treatment of NSCLC (P=0.007, OR 2.75 with 95% CI ). All the other analyses performed did show consistent significant results.

23 Conclusions This study demonstrated that the visual assessment of emphysema in the middle lung fields by experts in a pre-operative CT could be used to predict post-operative respiratory complications in lung resections for treatment of NSCLC. As a consequence of this conclusion, it is stipulated that the aforementioned assessment should be considered in the decision of whether or not the surgery should be performed at all.

24 ביבליוגרפיה 1) International Agency for Research of Cancer GLOBOCAN 2012: Estimated Cancer Incidence, Mortality and Prevalence Worldwide in (accessed June 10th, 2014) 2) Surveillance, Epidemiology and End Result (SEER) stat fact sheet: Lung and bronchus cancer. (accessed May 26th 2016) 3) Horn L, Lovly CM, Johnson DH: Neoplasms of the Lung. In: Harrison s Principles of Internal Medicine 19th edition. McGraw-Hill Education, 2015; p ) Mazzone P: Preoperative evaluation of the lung resection candidate. Cleve Clin J Med 2012; 79; e-s ) Brunelli A, Kim AW, Berger KI, Addrizzo-Harris DJ: Physiologic evaluation of the patient with lung cancer being considered for resectional surgery: Diagnosis and management of lung cancer, 3 rd ed: American College of Chest Physicians evidencebased clinical practice guidelines. Chest 2013; 143; e166s-e190s. 6) Brunelli A, Charloux A, Bolliger CT, et al. ERS/ESTS clinical guidelines on fitness for radical therapy in lung cancer patients (surgery and chemo-radiotherapy). Eur Respir J 2009; 34: ) Lim E, Baldwin D, Beckles M, et al. Guidelines on the radical management of patients with lung cancer. Thorax 2010; 65(suppl 3):iii1 iii27. 8) Goddard PR, Nicholson EM, Laszlo G, Watt I: Computed tomography in pulmonary emphysema. Clin Radiol 1982; 33; ) Lynch DA, Austin JHM, Hogg JC et al: CT-Definable subtypes of chronic obstructive pulmonary disease: A statement of the Fleischner society. Radiology 2015; 227; ) Gevenois PA, De Vuyst P, de Maertelaer V, Zanen J, Jacobovitz D, Cosio MG, Yernault JC: Comparison of computed density and microscopic morphometry in pulmonary emphysema (abstr). Am J Respir Crit Care Med 1996; 154; ) Na KJ, Kang CH, Jeon JH, Seong YW, Park IK, Goo JM, Kim YT. Quantification of emphysema with preoperative computed tomography has stronger association with pulmonary complications than pulmonary function test results after pulmonary lobectomy. J Thorac Cardiovasc Surg, 2014;147(3): ) Society of Thoracic Surgeons - Data Collection. managers/general-thoracic-surgery-databa-1 (accessed June 10, 2014) 13) Coddington R, Mera SL, Goddard PR, Bradfield JWB: Pathological evaluation of computed tomography images of lungs. J Clin Pathol 1982; 35; ) Naunheim KS, Wood DE, Krasna MJ et al: Predicors of operative mortality and cardiopulmonary morbidity in national emphysema treatment trial. J Thorac Cardiovasc Surg 2006; 131; 43-53