חיסון נגד נגיף הפפילומה האנושי HPV מבוא ובעל יולי הגילוי של הקשר בין זיהום ב- HPV להתפתחות סרטן צוואר הרחם ופיתוח החיסון לנגיף זה, הינ

תמליל

1 חיסון נגד נגיף הפפילומה האנושי HPV מבוא ובעל יולי הגילוי של הקשר בין זיהום ב- HPV להתפתחות סרטן צוואר הרחם ופיתוח החיסון לנגיף זה, הינו חשוב משמעות מרחיקת לכת. בישראל התחלואה בסרטן צוואר הרחם היא נמוכה ועל פי נתוני המרכז הלאומי הישראלי לסרטן, מאובחנות מדי שנה כ- 190 נשים עם סרטן חודרני וזעיר-פולשני של צוואר הרחם )סצ"ר(. ההיארעות השנתית של סצ"ר בישראל היא 5-5.7/ ולשם השוואה, באנגליה ההיארעות היא /8.3,בארה"ב כ /.77 ובמדינות העולם השלישי מגיעים לכדי 16-50/100,000 ומעלה. התמותה בישראל מסצ"ר גבוהה יחסית למדינות מפותחות והיא כ 2.3 ל כמו בחלק מארצות אירופה ובארה"ב.. סקירה ציטולוגית ע"י משטח PAP יעילה במניעת תחלואה זו. בארצות בהן מבוצע סקר ציטולוגי לאומי סדיר, היארעות סצ"ר ירדה בכ % במהלך השנים. בישראל לא חלה ירידה בתמותה ב- 50 השנים האחרונות וההישרדות ל- 5 שנים היא כ-. 50% אף תוכנית סקירה של פאפ אינה מסוגלת למנוע את כל מיקרי סצ"ר ממספר סיבות : הרגישות הנמוכה של הבדיקה שמתגלה,סרטן שמתפתח מהר או במידה פחותה או ניהול בלתי הולם של משטח סרטן פתולוגי. שמתפתח בין 2 בדיקות פאפ,סצ"ר מסוג בלוטי לפי נתוני מרכז הרישום הלאומי לסרטן, היארעות נגעים טרום סרטניים בדרגה )3 (3 CIN שדיווחם החל רק לאחרונה, עולה עם השנים והגיע לכ / 14, דהיינו כ- 400 נשים לשנה, למרות שאין לזהות עליה מקבילה בסצ"ר. ההערכה היא שיש גם כ נשים עם נגעים טרום סרטניים דרגה 2 )אבחנה אשר אינה מחויבת בדיווח(. בישראל. כ- 0.5% מהאוכלוסיה סובלת מנגעים של יבלת חרוטיתAcuminata Condyloma הפרעה בתפקוד וטיפולים הכרוכים וביקורים חוזרים אצל רופאים. באברי המין שגם היא מחלה המועברת במגע מיני, גורמת לאי-נוחות, באי נוחות ובהוצאה כספית ניכרת, כגון: טיפולי לייזר, הקפאה, צריבה, משחות סיכום עדכני של המחקרים שבדקו את יעילות החיסון ל- HPV במניעת תהליכים טרום-סרטניים בכלל, מגלה כי החיסון מונע 99 % מנגעי / AIS CIN 2/3 הנגרמים עקב נגיף הפפילומה האנושי מזנים 16/18 בנשים שקיבלו את החיסון בעת שהיו שליליות ל, HPV 16/18 נשארו שליליות עד חודש לאחר קבלת מנת החיסון השלישית, קיבלו 3 מנות של חיסון ולא חרגו מפרוטוקול המחקר. החיסון יעיל ב 44% במניעה של נגעים/ CIN 2/3 AIS הנגרמים על ידי זני וירוס 16/18 בנשים ITT(( אשר אצלן נמצא דנ"א של- HPV 16/18 אוCIN במועד מתן החיסון הראשוני או לא השלימו את כל מנות החיסון. לעומת זאת, יעילות החיסון במניעת מצבים טרום- ממאירים ACIS( CIN - II, III, הנגרמים מכל זני הנגיף השונים ושאינם כלולים בחיסון ובקבוצת נשים אשר כבר נשאו HPV 16/18 אוCIN בזמן מתן החיסון הראשון, או לא השלימו את כל מנות החיסון )ITT( היא. 18% לכן יש להדגיש את חשיבות מתן החיסון ליפני תחילת קיום יחסי מין.כמו כן החיסון כי עליהן להמשיך ולבצע מעקבי PAP שגרתיים,, יש להבהיר לנשים שקיבלו את

2 משטחי פאפ והעדר המלצה התחלואה הנמוכה בישראל ועקב מספר נמוך ביותר של נשים הפונות לביצוע למרות לכלל הנשים במדינת ישראל, נראה כי רצוי לידע על החיסון אך לידע גם על כך שיתכן צורך במנת לביצוע סקר חיסון נוספת בעתיד, ועל כך שהיעילות בנשים שנחשפו למגע מיני נמוכה מ 99%. יש להציג בפני המטופלת את כל סצ"ר. האפשרויות הסבירות למניעה או גילוי מוקדם של יש לזכור שבישראל לא קיים סקר ציטולוגי מובנה לאומי, אלא בדיקות אופורטוניסטיות הממומנות מגיל 35 שנים ן על ידי סל השירותים באמצעות קופות החולים. על כן, אוכלוסיות במעמד סוציואקונומי גבוה יותר ועם מודעות רבה עוברות סקר וטיפולי יתר אלו הן האוכלוסיות שגם יקבלו את החיסון.. ואילו השכבות הסוציואקונומיות הנמוכות יותר למתן יותר שהסיכון לסרטן צוואר הרחם בקרבן גבוה יותר לא פונות ואינן נקראות לביצוע פאפ ובהעדר מדיניות חיסון לאוכלוסיה באופן מוסדר גם לא יפנו לקבלו. במצב זה השפעת החיסון תהיה מזערית ומבחינת משאבי בריאות, המערכת תהפוך ליקרה ובזבזנית יותר ויעילה פחות. במידה ולאחר מתן הסבר מלא ומקיף, הוחלט על מתן החיסון, יש לבצעו על פי מדדים והנחיות רפואיים ומדעיים, כפי שהוגדרו בנייר עמדה זה. נייר עמדה מתייחס לגבי שני החיסונים הרשומים כעת במדינת ישראל. החיסון הארבע ערכי של (Gardasil, HPV מכיל את האנטיגנים של הזנים 16 ו- 18, האחראים ל- 70% מהמקרים של סרטן )MSD שאושר לשימוש ב 2007 צוואר הרחם, ושל הזנים 6 ו- 11, האחראים ל- 90% מהמקרים של יבלות באיברי המין וכמעט לכל המקרים של יבלות חוזרות בדרכי הנשימה בילדים ומבוגרים בגילאים 9-26 שנים.. החיסון רשום לבנות ונשים הגורמים מכיל את האנטיגנים של הזנים 16 ו- 18 )אינו כולל את הזנים החיסון הדו ערכי,GSK) (Cervarix ליבלות החרוטיות(. הוא אושר לשימוש בארץ בשנת 2008 והוא רשום לבנות ונשים בגילאים שני החיסונים בטוחים, ותופעות הלוואי שלהם מעטות. ניסויים קליניים הוכיחו ששני החיסונים משרים תגובה חיסונית מצוינת, שני החיסונים הראו הגנה )אם כי נמוכה יותר( כנגד זנים עם פוטנציאל סרטני אשר לא כלולים בחיסון, בעיקר זנים 45 ו- 31. שני החיסונים מקנים הגנה שנמשכת לפחות חמש שנים לאחר סדרת החיסון יעילות לטווח ארוך: שנים. החיסונים ל 8-9. שני הראשונית.ולאחרונה היו דיווחים על יעילות

3 המלצות: א. חיסון ילדות, מתבגרות ונשים צעירות: מומלץ לדון בחיסון כנגד נגיף הפפילומה האנושי. המועד המתאים ביותר הוא בגיל ההתבגרות, לפני תחילת קיום יחסי מין. מומלץ שהרופא המטפל יסביר על נגיף הפפילומה האנושי והמחלות שהוא גורם, יסביר על יתרונות החיסון במניעת מחלות הנגרמות על ידי הנגיף. )AI( ב. בדיקה לנוכחות נגיף הפפילומה האנושי לפני מתן חיסון: אין צורך לבצע בדיקה מעבדתית לנגיף הפפילומה האנושי לפני מתן חיסון. לכך מספר סיבות: בדיקת דנ"א בצוואר הרחם אינה יעילה לאיתור זיהום ישן שחלף ובדיקה סרולוגית אינה אמינה ואינה זמינה כיום. בנוסף, כל עיכוב במתן החיסון על ידי הפניה לביצוע בדיקה מקדימה והמתנה לתשובה, עלולים להביא לירידה בהיענות לקבלת החיסון. ( )AII ג. חיסון של נשים פעילות מינית: ניתן לחסן נשים פעילות מינית, אף אם בעברן משטח פאפ פתולוגי או יבלות חרוטיות, שכן החיסון הארבע-ערכי עשוי למנוע מחלות הנגרמות מזני נגיף הפפילומה האנושי אליהם עדיין לא נחשפו. עם זאת, יש לידע נשים אלו שהחיסון פחות יעיל כנגד זנים שכבר נחשפו אליהם. אישה שנחשפה לנגיף לפני קבלת החיסון עלולה לפתח ממאירות תוך אפיתלית או סרטן למרות קבלת החיסון, ועליה להמשיך לעבור סקר למניעת סרטן צוואר הרחם.) AI ) ד. חיסון של נשים שסבלו בעבר מממאירות תוך אפיתלית :)CIN( ניתן לחסן נשים אחרי שאובחנו כבר ב.CIN כדי שלא תפתחנה תחושת בטחון כוזבת ובעקבותיה חוסר היענות לביקורות סדירות ולטיפול במועד, יש להדריך נשים אלו כי התועלת מהחיסון היא מוגבלת ועליהן להתמיד ולעבור ביקורות צוואר הרחם ולטיפול על פי הנחיות הרופא המטפל. AI( ) ה. חיסון אינו טיפול: החיסון אינו מיועד לטפל במצבים טרום ממאירים של צוואר הרחם או ביבלות אברי המין. בנשים עם מצבים אלו יש לטפל כמקובל. )All ( ו. חיסון נשים הרות: הריון הינו הורית נגד לקבלת החיסון. אמנם החיסון הוא בקטגוריה B, כלומר שלא גרם למומים במחקרים שבוצעו בחיות. בנוסף, במסגרת המחקרים הקליניים היו נשים שחוסנו והרו ושעור ההפלות והמומים לא היה גבוה אצלן מאשר אצל נשים שקיבלו אינבו )פלצבו(. אצל נשים שהרו תוך כדי חיסון ולפני השלמת מתן כל שלש המנות, יש להשלים את יתר המנות לאחר הלידה. עם זאת, קבלת חיסון במשך ההריון אינו הוראה להפסקת הריון. ( AII ) ז. חיסון לנשים מניקות: לא ברור אם החיסון או הנוגדנים שנוצרו בתגובה אליו מופרשים בחלב. נשים מניקות רשאיות להתחסן.) BII ) ח. חיסון חולים מדוכאי מערכת החיסון: מכיוון שהחיסון אינו חיסון חי, הרי נוכחות דיכוי חיסוני, כמו למשל עקב זהום בHIV, אינו מהווה הורית נגד למתן החיסון. התגובה החיסונית עלולה להיות פחותה אצלן. BII( ) ט. חיסון נשים המבוגרות מ 26 שנים ובנים: מחקרים הבודקים יעילות החיסון בשתי קבוצות אלו עדיין לא הסתיימו, ויש לתת יעוץ פרטני לאישה בהתאם לגורמי הסיכון שלה ואין מקום להמלצה על חיסון גורף בנשים בקבוצת גיל זאת. י. סקר ציטולוגי של צוואר הרחם: יש צורך להמשיך בביצוע ההמלצות הקיימות לבדיקות ציטולוגיות של צוואר הרחם. נייר העמדה של האיגוד הישראלי למיילדות וגינקולוגיה ממליץ לבצע משטח צוואר הרחם בין גיל 25 ל 60, אחת לשלש שנים. הצורך

4 להמשיך בבדיקות צוואר הרחם גם אצל מי שחוסנה נובע מכך שהחיסון הנדון מגן, כאמור, רק מפני 70% מזני הנגיף הפפילומה האנושי הגורמים לסרטן צוואר הרחם ו 90% מהזנים הגורמים ליבלות חרוטיות. החיסון אינו תחליף לסקר ציטולוגי של צוואר הרחם. ( )All יא. השפעת החיסון על בריאות הציבור: הצלחת החיסון, ברמת בריאות הציבור, הנה נגזרת ישירה של שיעור האוכלוסייה המחוסנת. חיסון פרטני אצל נשים בוגרות צפוי להיות בעל השפעה חלקית בלבד. יש לשאוף לחסן את כלל אוכלוסיית המתבגרות, לצורך הצלחה מרבית של החיסון. צוות הכנת נייר העמדה פרופ' יעקב בורנשטיין, דר' עמירם ברעם, דר' אדוארדו שכטר, דר' רמי מושונוב, דר' אפריים סיגלר. יועצים*: דר' רמי באלי, דר' חנוך לבבי, דר' גלית מימוני, פרופ' פרנסיס מימוני )יושב-ראש איגוד רופאי הילדים(, דר' יצחק סרוגו )האיגוד הישראלי למחלות זיהומיות(, פרופ' שמואל רשפון )איגוד רופאי בריאות הציבור בישראל(, דר' דניאל קוגלר. * בסוגריים נרשמו השתייכויות היועצים שאינם חברי האיגוד הישראלי למיילדות וגינקולוגיה. 2 למאי 2007 ספרות 1.Future 2 study group LANCET 2007:369: Menczer J, Fintsi Y, Arbel-Alon S, Tell L, Friedman E, Jackman A,Sherman L. The presence of HPV 16, 18 and p53 immunohistochemical staining in tumor tissue of Israeli Jewish women with cervical and vulvarneoplasia. Eur J Gynaecol Oncol 2000;21: Menczer J. The human papillomavirus vaccine and its relevance in Israel. Israel Med Assoc J (IMAJ) 2007;9: / 4. Bar-Am A, Gamzu R, Levin I, Fainaru O, Niv J, Almog B.

5 Follow-up by combined cytology and human papillomavirus testing for patients post-cone biopsy: results of a long-term follow-up. Gynecol Oncol Oct;91(1): Munoz N, Bosch FX, De Sanjose S, et al. Epidemiologic classification of human papillomavirus types associated with cervical cancer. N Engl J Med 2003; 348: Bosch F.X.(ed). HPV vaccines and screening in the prevention of cervical cancer. Vaccine 2006;24:s1-s Koutsky LA, Ault KA, Wheeler CM, et al. A controlled trial of a human papillomavirus type 16 vaccine. N Engl J Med 2002;347: Harper DM, Franco EL, Wheeler C, et al. Efficacy of a bivalent L1 virus-like particle vaccine in prevention of infection with human papillomavirus types 16 and 18 in young women: a randomized controlled trial. Lancet 2004;364: Villa LL, Costa RL, Petta CA, et al. Prophylactic quadrivalent human papillomavirus (types 6, 11, 16, and 18) L1 virus-like particle vaccine in young women: a randomized double-blind placebo-controlled multicentre phase II efficacy trial. Lancet Oncol 2005; 6: Munoz N, Bosch FX, De Sanjose S, et al. Epidemiologic classification of human papillomavirus types associated with cervical cancer. N Engl J Med 2003; 348: Harper DM, Franco EL, Wheeler CM, et al. Sustained efficacy up to 4 5 years of a bivalent L1 virus-like particle vaccine against human papillomavirus types 16 and 18: follow-up from a randomised control trial. The Lancet 2006; 367(9518): Mao C, Koutsky L, Ault KA et al. Efficacy of Human Papillomavirus-16 Vaccine to Prevent Cervical Intraepithelial Neoplasia, A Randomized Controlled Trial. Obstet Gynecol 2006;107: HPV Vaccine - ACOG Recommendations. Obstetrics and Gynecology 2006;108; ACIP recommendations to CDC. Last accessed Sep 11, נייר עמדה מס' 7 של האיגוד הישראלי למיילדות וגינקולוגיה-משטח צוואר הרחם לגלוי מוקדם של סרטן צוואר..הרחם Garland S et al, N Engl J Med 2007; 356: