ביונדווקס פרמצבטיקה בע"מ )להלן: "החברה"( 2014 דו"ח תקופתי לשנה שהסתיימה ביום 31 בדצמבר )"הדו"ח"( תאריך: 24 במרס 2015

תמליל

1 ביונדווקס פרמצבטיקה בע"מ )להלן: "החברה"( 2014 דו"ח תקופתי לשנה שהסתיימה ביום 31 בדצמבר )"הדו"ח"( תאריך: 24 במרס 2015

2 ביונדווקס פרמצבטיקה בע"מ דו"ח תקופתי לשנת 2014 תוכן עניינים: פרק א': תיאור עסקי התאגיד פרק ב': דו"ח הדירקטוריון על מצב ענייני התאגיד פרק ג': דו"חות כספיים ליום 31 בדצמבר 2014 פרק ד': פרטים נוספים על התאגיד פרק ה': הצהרות הנהלה פרק ו': שאלון ממשל תאגידי 2

3 א 1 פרק א' תיאור עסקי התאגיד לאור אופייה של החברה כחברת מחקר ופיתוח ועל רקע העדר הוודאות בהצלחת פיתוח מוצריה השונים ו/או בהחדרתם לשוק הרלבנטי, במקרה של כישלון בפיתוח הטכנולוגי של מוצריה של החברה ו/או כישלון בהשגת האישורים הנדרשים מהרשויות הרגולטוריות המוסמכות לשם שיווק ומכירת מוצריה ו/או בהחדרתם לשוק הרלבנטי, עלולה השקעת החברה בפיתוח מוצריה לרדת לטמיון. כמו כן, כחברת מחקר ופיתוח נדרשת החברה לגיוסי הון עד ליצירת תזרים מזומנים חיובי פרמננטי ממכירת מוצריה לשם מימון הוצאותיה השוטפות. בהתאם לתקנות ניירות ערך )דוחות תקופתיים ומיידיים(, התש''ל 1970 )להלן: "התקנות"(, החברה מודיעה כי היא עונה להגדרות "תאגיד קטן" כפי שמופיעות בתקנות וכי דירקטוריון החברה אימץ ביום 30 במרץ, 2014, את ההקלות המפורטות בתקנות אשר עיקרן: ביטול החובה לפרסם דוח על הבקרה הפנימית ודוח רואה החשבון המבקר על הבקרה הפנימית בתאגידים קטנים, כך שתאגידים קטנים יחויבו בצירוף הצהרות מנהלים מצומצמות בלבד. העלאת סף המהותיות בקשר עם צירוף הערכות שווי ל 20% חלף שיעור של 10% אשר הינו בתוקף כיום. העלאת סף הצירוף של דוחות חברות כלולות מהותיות לדוחות ביניים ל 40% תוך הותרת סף הצירוף לדוחות כספיים שנתיים על 20%. מתן פטור מיישום הוראות התוספת השנייה בתקנות )פרטים בדבר חשיפה לסיכוני שוק ודרכי ניהולם, "דוח גלאי"( לתאגידים קטנים אשר החשיפה שלהם לסיכוני שוק הנובעים ממכשירים פיננסיים אינה מהותית, בהתאם לספי המהותיות שנקבעו בתיקון. החברה אימצה את ההקלות החל מהדו"ח התקופתי לשנת חרף האמור לעיל, במסגרת הדו''ח התקופתי לשנת 2014, החברה החליטה לפרסם "דוח גלאי". חלק ראשון תיאור ההתפתחות הכללית של עסקי התאגיד פעילות החברה ותיאור התפתחות עסקיה הגדרות למען הנוחות, בפרק זה תהא למונחים הבאים המשמעות הרשומה לצדם: חומר מעורר המוסף לחיסון ומגביר את התגובה אליו באופן בלתי ספציפי.,Good Manufacturing Practice מונח שגור בתעשייה למדידת הניהול הנכון של תהליך הייצור. "Adjuvant" "GMP" "אנטיגן" חומר המעורר תגובת חיסון. בקשה בינלאומית לרישום פטנט, המוגשת מכוח האמנה בדבר שיתוף פעולה בענייני פטנטים Treaty (Patent Cooperation.PCT) הבקשה הבינלאומית יכולה לשמש כבסיס להגשת בקשות לרישום אותו פטנט במדינות שונות ובכך דוחה את ההוצאות הניכרות הכרוכות בניהול ההליך במספר רב של מדינות במקביל. "בקשת "PCT "בקשה זמנית או בקשה ארעית ")Provisional Application( בארה"ב ניתן להגיש בקשה ארעית לרישום פטנט. בקשה זו כרוכה בדרישות רשמיות פשוטות יותר והאגרה להגשתה זולה יותר מבקשה רגילה. הבקשה הארעית איננה נבחנת והיא פגה לאחר שנה. אי לכך, על מנת להפיק תועלת מהבקשה הארעית, יש להגיש במהלך אותה שנה בקשה רגילה לרישום פטנט או בקשת

4 א 2 PCT תוך תביעה כתאריך דין הקדימה את תאריך ההגשה של הבקשה הארעית. "בקשת חלוקה בקשת חלוקה ניתן להגיש על בסיס בקשה תלויה ועומדת לפטנט )בקשת "אם"(. בדרך כלל, בקשת חלוקה מוגשת במקרים בהם בקשת האם נחשבת ככוללת יותר מאמצאה אחת )דהיינו, כאשר בקשת האם אינה עומדת בדרישה של אחידות האמצאה(. התיאור שבבקשתהאם ובבקשת החלוקה הוא למעשה זהה, אולם נושאי התביעות שבכל אחת מן הבקשות הם שונים. שתי הבקשות )או יותר, אם הוגשו מספר בקשות חלוקה( אינן תלויות זו בזו, אולם התאריך המיוחס להגשתן ותאריך דין הקדימה שלהן, בדרך כלל זהים. Divisional Patent ( ")Application "הזרוע המסייעת" תגובה חיסונית המבוססת על הפעלת תת אוכלוסיית תאי דם מסוג T אשר מפרישים חומרים אשר מעוררים את שאר מערכת החיסון. B "הזרוע הנוגדנית" תגובה חיסונית המבוססת על הפעלת תאי דם מסוג יוצרים נוגדנים כנגד הפתוגן או חלקיו. אשר "הזרוע התאית" "המערכת החיסונית" "נוגדן" "פתוגן" "שפעת העופות" "שפעת החזירים" תגובה חיסונית המבוססת על הפעלת תאי דם מסוג T אשר ממיתים תאים מודבקים בפתוגן או מסייעים להמתתם על ידי הפרשת חומרים אשר משפיעים על תאים אחרים במערכת החיסון. מצבור של מבנים )הזרוע הנוגדנית(, תאים )הזרוע התאית( וחומרים )הזרוע המסייעת(, שפועלים יחד כדי להגן על הגוף מפני אורגניזמים גורמי מחלה ומהתפתחות של סרטן. מולקולת חלבון הנקשרת לפתוגן ומאפשרת את נטרולו. גורם מחלה. שפעת העופות שהתגלתה בשנת 1997 גם בבני אדם; המחלה נגרמת למשל על ידי וירוס שפעת מסוג.H5N1 וירוס שפעת החזירים (A/H1N1) שהתגלתה לראשונה במכסיקו בחודש אפריל 2009 ואשר גרם עד אז לשפעת בחזירים ואילו מאותה תקופה החל לגרום גם לשפעת בבני אדם. תאי דם לבנים מסוג B לאנטיגן. המפרישים נוגדנים בתגובה לחשיפתם "תאי B" "תאי T" כללי תאי דם לבנים מסוג T המסייעים לתגובה הנוגדנית או גורמים להרג תאים מודבקים בווירוס. כחברה פרטית על פי חוק 2003 ביולי, 22 ביונדווקס פרמצבטיקה בע"מ )"החברה"( התאגדה ביום החברות והחלה את פעילותה בשנת ביום 7 ביוני 2007 הפכה החברה לציבורית, עם רישום מניותיה למסחר בבורסה לניירות ערך בתלאביב 1.2

5 א 3 בע"מ. מבנה החזקות של החברה נכון למועד הדוח, לחברה אין חברות בנות. כוונה לבצע הנפקה ראשונה לציבור בארצות הברית בהתאם להחלטת דירקטוריון החברה ביום 30 במרץ, 2011, החברה הודיעה על כוונתה לפעול ליישום (ADSs),American Depositary Shares בכפוף להשלמת כל ההליכים הדרושים, וכי לצורך קידום תחום קשרי המשקיעים בארה"ב, החברה מתכוונת להתקשר בהסכם עם יועצים חיצוניים, ככל שיידרש, וראו דיווח מיום 31 במרץ, 2011, מס' אסמכתא: , המובא על דרך ההפניה. ביום 29 בדצמבר, 2011, הגישה החברה לרשות ניירות ערך בארה"ב ( Exchange U.S. Securities and )Commission באופן רשמי, מסמך לרישום ADSs למסחר בארצות הברית, הכוללת טיוטת תשקיף בקשר להצעה אפשרית של ניירות הערך האמורים לציבור בארצות הברית. מועד ההנפקה, כמות ניירות הערך המוצעים ומחיר ניירות הערך המוצעים טרם נקבעו. יצוין, כי מסמך הרישום טרם נכנס לתוקף ואינו מחייב את החברה לבצע הנפקה לציבור. ניירות ערך נשוא הדיווח לא תימכרנה והצעות לרכישתן לא תתקבלנה לפני מועד כניסתו לתוקף של מסמך הרישום, וכן אין כל וודאות שההנפקה תצא לפועל. דיווח החברה כאמור אינו מהווה הצעה או שידול להציע הצעות לרכישת ניירות ערך או למכירת ניירות הערך, וכל הצעה או שידול כאמור לפני כניסתו לתוקף של מסמך הרישום מהווה הפרה של חוקי מדינת ארה"ב וישראל. לפרטים ראו דיווח החברה מיום 30 בדצמבר, 2011, מס' אסמכתא: , המובא על דרך ההפניה. תחום הפעילות של החברה החברה עוסקת במחקר ופיתוח של חיסונים נגד מרבית זני השפעת, המבוססים על פפטידים רצפים קצרים של חומצות אמינו המהווים חלק מהחלבון. מחקר החברה מבוסס על מחקרים בראשות פרופסור רות ארנון, שנעשו במכון ויצמן למדע )בפרק זה: "מכון ויצמן"( במהלך כ 10 השנים שקדמו להקמת החברה. לצורך זה התקשרה החברה בהסכם רישיון עולמי ובלעדי עם ידע חברה למחקר ופיתוח בע"מ 1 )בפרק זה: "חברת ידע"( לשם פיתוח, ייצור, שימוש, הפצה, שיווק ומכירת מוצרים המבוססים על משפחת הפטנטים שנרשמה על שם חברת ידע. לפירוט בדבר הפטנטים שבבעלות ו/או ברישיון החברה ראו סעיף 1919 לדוח. א. ב. החברה מפתחת חיסון נגד מחלת שפעת, ופועלת לקבלת האישורים הרגולטוריים הנדרשים לשיווק המוצר שפיתוח בשלוש התוויות אפשריות הקשורות )להלן: "מוצר החברה"(: חיסון אוניברסאלי כלפי זני השפעת העונתיים והמגפתיים לכלל האוכלוסייה אשר יקנה הגנה לאורך שנים )להלן: "ההתוויה האוניברסלית"(. חיסון מקדים לשפעת עונתית בקשישים בשילוב עם החיסון העונתי הקיים. )להלן: "ההתוויה העונתית לקשישים"( חברת ידע הינה חברה העוסקת בקידום המחקר היישומי במכון ויצמן למדע ובניצול המסחרי של אמצאות ותוצאות מחקר אחרות, שהושגו על ידי מדעני מכון ויצמן למדע ואשר טמון בהן פוטנציאל לפיתוחן למטרות מסחריות. לפרטים אודות הסכם הרישיון ראו סעיף 28.1 לדוח. 1

6 ה" א 1 ג. חיסון מקדים לשפעת מגפתית בשילוב עם החיסון המגפתי למשל שפעת העופות. התוויה הפנדמית"(. )להלן: נכון למועד הדוח, החברה השלימה מספר ניסויים פרהקליניים, 2 ניסויים קליניים שלב א'/ב' ו 2 ניסויים קליניים שלב ב' בישראל אשר כללו סך של 113 משתתפים בטווחי גילאים בניסויים קליניים אלו נמצא שמוצר החברה בטוח בגילאיים ובמינונים שנבדקו וכן כי מוצר החברה נמצא אפקטיבי בגרימת תגובה חיסונית במשתתפי הניסויים. לפירוט בדבר הניסויים הפרהקליניים והקליניים שביצעה החברה ראו סעיפים לדוח. בנובמבר 2011 החלה החברה בניסוי קליני שלב ב' בישראל במבוגרים בגילאי 5061 והיא צופה לקבל תוצאות ראשוניות במהלך הרבעון השני של שנת כמו כן, במסגרת חברותה של החברה בקונסורציום אירופאי UNISEC Consortium )ארגון החברים בו גופים אוניברסיטאיים, גופי בריאות ממשלתיים ומספר חברות הפועלות בתחום מחקר ופיתוח של חיסונים(, החברה מתעתדת לבצע ניסוי שלב ב' באירופה אשר מיועד להתחיל במהלך שנת לפרטים בדבר חברותנו ב UNISEC, לרבות הניסוי המתוכנן ראו סעיף לדוח. השקעות בהון החברה ועסקאות במניותיה נכון למועד הדוח ההון הרשום של החברה מורכב מ 391,000,000 מניות רגילות של החברה בנות ע.נ כ"א )להלן: "מניות רגילות"(. הון המניות המונפק והנפרע של החברה נכון לתאריך הדוח מורכב מ 51,297,367 מניות רגילות של החברה. להלן תפורט טבלת השקעות בהון החברה, עסקאות מהותיות אחרות במניותיה וכן הקצאות פרטיות אשר בוצעו במהלך השנתיים שקדמו למועד פרסום הדוח: סוג הניצעים עובדים ונושאי משרה ציבור דירקטור מועד הקצאה מספר ניצעים 15 תמורה במזומן התמורה תמורה אחרת סוגי ניירות הערך אופציות )לא רשומות( שווי החברה לאחר הכסף הנגזר מההקצאה )ככל שרלבנטי( באלפי ש"ח 5,122, ברוטו )תמורה מיידית( התמורה העתידית ברוטו )במידה וכל כתבי האופציה סדרה 1 ימומשו במלואם עד ליום 27 בפברואר 5,685,000 מניות )2016 הינה 8,527,500. רגילות ו 5,685,000 כתבי אופציה )סדרה 1( 39, אופציות )לא הקצאה של 1,050,000 אופציות )לא רשומות( הניתנות למימוש ל 1,050,000 מניות רגילות של החברה לעובדים ולנושאי משרה בחברה. לפרטים נוספים ר' דוחות מיידיים של החברה )אסמכתאות: , ו בהתאמה(, המובאים על דרך ההפניה. 2

7 א 5 רשומות( 35,311 6,302,000 מניות רגילות ו 6,302,000 כתבי אופציה )סדרה 5( אופציות )לא רשומות( אופציות )לא רשומות( אופציות )לא רשומות( 11,631, ציבור דירקטור חיצוני יועץ לחברה דירקטור חיצוני ודירקטור ברוטו )תמורה מיידית( התמורה העתידית )ברוטו( במידה וכל כתבי האופציה )סדרה 5( ימומשו במלואם עד ליום 31 ביולי, 2011 )כולל( הינה 5,671,800 ש"ח. התמורה העתידית )ברוטו( במידה וכל כתבי האופציה )סדרה 5) ימומשו במלואם החל מיום 1 באוגוסט, 2011 ועד ליום 29 באוקטובר, 2017 )כולל( הינה 9,153,000 ש"ח למיטב ידיעת החברה, במהלך השנתיים שקדמו לתאריך הדו"ח, בעלי העניין בחברה לא ביצעו עסקאות של רכישת ו/או מכירת ניירות ערך של החברה מחוץ לבורסה. תשקיף מדף והצעות מדף במסגרת התקשרות החברה עם קרן יורקוויל ביום 17 בינואר, 2012 פרסמה החברה תשקיף מדף )להלן: "תשקיף המדף הקודם"(. במסגרת תשקיף 3.2 הקצאה של 500,000 אופציות )לא רשומות( הניתנות למימוש ל 500,000 מניות רגילות של החברה לדירקטור בחברה ג'ק רוזן. לפרטים נוספים ר' דוחות מיידיים מימים 16 במאי, 30 ביוני ו 11 ביולי, 2013 )אסמכתאות: , , ו בהתאמה(, המובאים על דרך ההפניה. ביום 16 בינואר, 2011, אישרה האסיפה הכללית של החברה, הקצאת 80,000 אופציות )לא רשומות( הניתנות למימוש ל 80,000 מניות רגילות של החברה לכל אחת מהדירקטוריות החיצוניות בחברה, פרופ' ליאורה קצנשטיין ורו"ח עו"ד עירית בן עמי. ביום 18 בפברואר 2011 הוקצו 80,000 אופציות לפרופ' ליאורה קצנשטיין. לפרטים נוספים ר' דוח מיידי מיום 3 בדצמבר, 6,2013 בינואר, 16,2011 בינואר 19,2011 בינואר 2011 ו 18 בפברואר 2011 )אסמכתאות:, , ו (, , המובאים על דרך ההפניה. בהתאם להסכם ייעוץ שאושר על ידי דירקטוריון החברה ביום 29 במאי, 2011, בין החברה ליועץ חיצוני ובתמורה לשירותים בתחום שוק ההון ואיתור משקיעים, הקצתה החברה ליועץ 1,000,000 אופציות לא רשומות הניתנות למימוש ל 1,000,000 מניות רגילות של החברה לתקופה של חמש שנים ממועד ההתקשרות כאמור. מחצית מהאופציות הינן בתמורת מימוש של 1.00 לכל אופציה ומחצית נוספות בתמורת מימוש של 2.5 לכל אופציה. האופציות בתמורת המימוש השונות יבשילו באופן שווה במועדים הרלוונטיים. האופציות יבשילו ב 8 מנות ביום האחרון של כל רבעון קלנדרי למשך שנתיים ממועד ההתקשרות בהסכם כאמור. לפרטים נוספים בנוגע לתנאי האופציות שהוקצו ליועץ, ראו דיווח מיידי מיום 5 ביוני, 2011, מס' אסמכתא: , המובא כאן על דרך ההפניה. ביום 2 במרץ, 2015, הודיעה החברה על ביטול ההסכם באופן חד צדדי וביום 3 במרץ, 2015 על חילוט האופציות כאמור, וראו דיווח מיידי מיום 3 במרץ, 2015, מס' אסמכתא: , המובא כאן על דרך ההפניה. לפירוט בדבר הקצאה לדח"צית ראו ה"ש 1 לעיל. ביום 21 באוגוסט, 2011 הוקצו לדירקטור לשעבר, מר בנעד גולדווסר, 500,000 אופציות כגמול לכהונתו כדירקטור בחברה. כמו כן הוסכם, כי בכפוף למינויו של מר גולדווסר כיו"ר דירקטוריון יוענקו 1,000,000 אופציות לא רשומות נוספות, וראו דיווח מיידי מיום 3 ביולי, 2011, מס' אסמכתא: , המובא על דרך ההפניה. יצוין, כי ביום 8 בינואר, 2015, הודיע מר גולדווסר על התפטרותו, כמפורט בדיווח החברה )מס' אסמכתא: , המובא על דרך ההפניה(. לאור התפטרותו של מר גולדווסר כאמור, פקעו כל האופציות

8 א 6 המדף הקודם פרסמה החברה שלוש הצעות מדף בהן הקצתה החברה ל L.P. YA Global Investments )להלן: "המשקיע"( מניות רגילות של החברה על פי הסכם לגיוס הון עם המשקיע מיום 1 ביוני 2010, אשר תוקן בימים 30 ביוני , ביולי , בינואר 2011 וביום 12 בינואר, 2012 )להלן: "הסכם ההשקעה"(. ההקצאה נעשתה בדרך של הצעה לא אחידה המובטחת בחיתום, באופן שמאפשר את הקצאת מניות החברה למשקיע, כשהן חופשיות מכל חסימה ומגבלות מכירה חוזרת וזאת בכפוף לקבלת ההיתרים הנדרשים. לפרטים אודות ההקצאות שנעשו למשקיע בהתאם להסכם ההשקעה ר' דוחות הצעת מדף מימים 2 בפברואר, 29 בפברואר ו 20 במאי, 2012 )אסמכתאות: , (, , המובאים על דרך ההפניה. ביום 15 בנובמבר, 2013 התקשרה החברה עם המשקיע ב Agreement Standby Equity Purchase במקום הסכם ההשקעה, אשר נכנס לתוקף עם פרסומו של תשקיף המדף )להלן: )"REPA" במקומו של הסכם ההשקעה. לפרטים אודות REPA ר' סעיף 28.2 להלן. יצוין, כי נכון למועד הדוח, החברה לא ביצעה גיוסי הון מכוח.REPA תשקיף המדף הקודם והצעות מדף בשנתיים האחרונות ביום 28 בפברואר, 2013 הגישה החברה דוח הצעת מדף באמצעותו הוקצו לציבור 5,685,000 מניות רגילות וכן 5,685,000 כתבי אופציה )סדרה 1( של החברה הניתנות למימוש למניות רגילות של החברה. המניות וכתבי האופציה )סדרה 1( הוקצו ביחידות של 1,000 מניות ו 1,000 כתבי אופציה )סדרה 1( תמורת מחיר שנקבע במכרז בסך של 901 ש"ח ליחידה. כתבי האופציה )סדרה 1( הוקצו במחיר מימוש העומד על 1.5 ש"ח עד ליום 27 בפברואר, לפרטים נוספים ר' דוח הצעת המדף של החברה מיום 28 בפברואר, 2013, )אסמכתא: (, המובא על דרך ההפניה. ביום 27 באוקטובר, 2013 הגישה החברה דוח הצעת מדף באמצעותו הוקצו 6,302,000 מניות רגילות וכן 6,302,000 כתבי אופציה )סדרה 5( של החברה הניתנות למימוש למניות רגילות של החברה. המניות וכתבי האופציה )סדרה 5( הוקצו ביחידות של 1,000 מניות ו 1,000 כתבי אופציה )סדרה 5( תמורת מחיר שנקבע במכרז בסך של 735 ש"ח ליחידה. כתבי האופציה )סדרה 5( הוקצו, כאשר כל כתב אופציה )סדרה 5( ניתן למימוש למניה רגילה אחת בת ש"ח ע"נ של החברה, בכל יום מסחר החל מיום רישומם למסחר בבורסה, דהיינו החל מיום 31 באוקטובר, 2013, ועד ליום 31 ביולי, 2011 כולל, כנגד תשלום במזומן של מחיר מימוש בסך של 0.9 ש"ח ו 1.5 ש"ח בתקופת מימוש החל מיום 1 באוגוסט, 2011 ועד ליום 29 באוקטובר, לפרטים נוספים ר' דוח הצעת מדף של החברה מיום 27 באוקטובר, 2013, )אסמכתא: (, המובא על דרך ההפניה. ביום 7 בינואר, 2011 פרסמה החברה תשקיף מדף חדש )להלן: "תשקיף המדף חדש"(. נכון למועד הדוח, טרם בוצעו גיוסי הון על בסיס תשקיף המדף החדש. חלוקת דיבידנדים לחברה אין מדיניות בנושא חלוקת דיבידנדים, ומאז היווסדה, לא חילקה החברה כל דיבידנדים לבעלי מניותיה. נכון לתאריך הדו"ח, לחברה אין יתרת רווחים לחלוקה

9 א 7.5 מידע כספי לגבי תחום פעילות החברה חלק שני מידע אחר להלן יובאו נתונים כספיים של החברה לשנים שהסתיימו בימים 31 בדצמבר, , ו 2011 )הנתונים הכספיים הם באלפי ש"ח(: הוצאות מחקר ופיתוח הוצאות שיווק, הנהלה וכלליות סך הוצאות הפסד תפעולי הכנסות מימון הוצאות מימון הפסד הפסד )רווח( בגין נכסים פיננסים זמינים למכירה הפסד נקי לשנה שהסתיימה ביום 31 בדצמבר, 2014 לשנה שהסתיימה ביום 31 בדצמבר, ,151 5,192 לשנה שהסתיימה ביום 31 בדצמבר, ,777 2,357 9,131 9,131 )321( 518 9,331 )11( 9,320 2,190 7,611 7,611 )157( 552 8,036 )1( 8,032 2,650 8,112 8,112 )391( 16 7, , סביבה כלכלית והשפעת גורמים חיצוניים על פעילות החברה להלן הערכותיה של החברה באשר למגמות, האירועים וההתפתחויות בסביבה המקרוכלכלית של החברה בכללותה, אשר למיטב ידיעת החברה העסקיות של פעילותה או על ההתפתחויות בתחום פעילותה. תנודות בכלכלה העולמית ומצב שוקי ההון בארץ ובעולם והערכתה, יש להם או צפויה להיות להם השפעה על התוצאות מיתון וירידה בשערי המניות של חברות בתחום התרופות עלול להקשות על החברה במציאת שותפים לתוכניות הפיתוח שלה ולגיוס האמצעים הכספיים הדרושים לצורך מימון תכניות המחקר והפיתוח של החברה. זהות ישראלית הצלחת פעילות החברה יכולה להיות מושפעת ממעמדה הבינלאומי של מדינת ישראל. הזהות הישראלית משמשת במקרים מסוימים כמקדם מכירות, לאור ההכרה ביתרונות הטכנולוגיים הקיימים בישראל(, ואילו במקרים אחרים מהווה חיסרון ואף עלולה להביא לביטול עסקאות. למועד הדוח, לא ידוע לחברה על אירוע במסגרתו זהותה הישראלית של החברה השפיעה על שיקולי צד שלישי כלשהו מלהתקשר עם החברה. מדיניות גופי פיקוח שונים תחום החיסונים מאופיין בכפיפותו למערכת רגולטורית ענפה. פעילותה של החברה מושפעת ממדיניות רשויות הפיקוח השונות לאישור מוצריה. סירוב לאשר או עיכוב באישור פיתוח ושיווק של המוצר אותו מפתחת החברה, פוגע בהמשך הפיתוח והמעבר לשלבי הפיתוח הבאים. בשל כך, תחום החיסונים כרוך באלמנטים רבים של אי ודאות. תחרות פיתוח של טכנולוגיות ו/או מוצרים המתחרים בטכנולוגיות ו/או החברה, עלולים של במוצר להוביל לירידה בדרישה למוצר המפותח על ידי החברה )אם וככל שיושלם פיתוחו( ו/או לשיתופי פעולה עמה. לפיכך, הביקוש למוצר החברה צפוי להיות מושפע מתחרות בענף החיסונים. לפרטים בדבר התחרות

10 א 8 בענף ר' סעיף 11 להלן. מגמות בשוק החיסונים שינוי בהיקף ו/או במבנה שוק החיסונים וכן שינויים בתקציבי ארגוני הבריאות המדינתיים המוקדשים לרכישת חיסונים לשפעת עלולים להשפיע על יכולתה של החברה לשווק את מוצר החברה שבפיתוח, וכן על יכולתה של החברה להתקשר עם חברות ו/או ארגונים ממשלתיים הפועלים בתחום להמשך פיתוח מוצר החברה. התפרצויות של מחלת השפעת בעולם הביקוש למוצר החברה צפוי להיות מושפע מהתפרצויות ברחבי העולם של מחלת השפעת בכלל, שפעת העופות ושפעת החזירים בפרט. בהתאם, התפרצויות של מגיפות שפעת צפויות להוביל להגברת הביקוש לחיסונים אפקטיביים ולקדם את פיתוח מוצר החברה ושיווקו הערכת החברה בדבר הגורמים החיצוניים המשפיעים על פעילותה הינה מידע צופה פני עתיד, כהגדרתו בחוק ניירות ערך, התשכ"ח 1968 המבוסס על המידע הקיים בחברה למועד הדו"ח. הערכות אלה עשויות שלא להתממש, כולן או חלקן, או להתממש באופן שונה מהותית מכפי שנצפה. הגורמים העשויים להשפיע על כך הינם תוצאות ניסויים עתידיים, שינוים ברגולציה, העדר מקורות מימון עתידיים, תנאי השוק, כניסה של מתחרים לשווקי היעד ו/או התממשות מגורמי הסיכון המתוארים בסעיף 32 להלן מידע כללי על תחום הפעילות מבנה פעילות החברה והשינויים בו על מחלת השפעת חלק שלישי תיאור עסקי החברה לפי תחומי פעילות מחלת השפעת הינה מחלה מדבקת הנגרמת מזנים שונים של וירוס ה Influenza. המחלה נפוצה ברחבי העולם ומופיעה כמחלה עונתית או בהתפרצות מגפתית. כיום ידועים שלושה סוגי וירוס שפעת: B A, ו C. וירוס שפעת מסוג A אחראי לכ 80% מתחלואת השפעת בקרב בני האדם, וכולל תתיזנים רבים ובכללם שפעת העופות ושפעת החזירים. וירוס שפעת מסוג B אחראי לכ 20% מתחלואת השפעת בקרב בני האדם. וירוס שפעת מסוג C כמעט שאינו גורם כלל לתחלואת בני אדם. בהתאם לפרסום מטעם ארגון הבריאות העולמי ממרץ המחלות 2011 ופרסומים פומביים של מרכז האמריקני,)CDC( אחוז ההדבקה של מחלת השפעת העונתית נאמד ב 5%20% בקרת אחוזים 7 ויותר מ 200,000 מאושפזים מסיבוכים של מחלת השפעת העונתית. ממוצע התמותה ממחלת השפעת העונתית )וסיבוך פנאומוניה הנובע ממנה( בארה"ב עומד על כ 23,000 בני אדם ומתוכם כ 21, קשישים מידי שנה. מחלת השפעת מוגדרת כסיבת המוות השמינית בארה"ב וכן, לפי ארגון הבריאות and Table 2 in: לפרטים נוספים ר':

11 א 9 העולמי, בין 250,000 ל 500,000 מהחולים נפטרים מידי שנה כתוצאה מסיבוכים ממחלת השפעת 10 העונתית. וירוס השפעת עובר שינויים תדירים ואקראיים )מוטציות( שאינם ניתנים לחיזוי, המתרכזים בעיקר בחלבוני המעטפת של הווירוס ובמידה פחותה בחלבונים הפנימיים שלו. השינויים התדירים בחלבוני המעטפת של וירוס השפעת עשויים לגרום להפחתה ביעילות התגובה החיסונית של אדם נגוע במחלה, וזאת משום שככל שהשינוי בחלבונים גדול יותר, הזיכרון וההגנה החיסונית של הגוף חלש יותר. כאשר השינויים בחלבון מהותיים, הווירוסים שעברו את השינוי עלולים לגרום למגיפות כלל עולמיות )פנדמיות(, אלימות ביותר, כדוגמת לעשרות מיליוני קורבנות. המגפה שפרצה בשנת 1918 בשנים האחרונות זני וירוסים כגון זן "שפעת החזירים" וזן "שפעת העופות" )H5 )"השפעת הספרדית"( אשר גרמה ו H7 (, אשר עד כה היו קיימים בבעלי חיים, נמצאו כגורמים למחלת השפעת גם בבני האדם. להערכת החברה, זני שפעת החדשים בעלי פוטנציאל להתפרצות מגפת השפעת מהווים מקור דאגה לגופי בריאות ממשלתיים ברחבי העולם, בשל יכולתם לגרום לאחוזי תחלואה ותמותה גבוהים. מחקר שהתפרסם בשנת 2007 העריך כי הנזקים הכלכליים הישירים כתוצאה מהשפעת העונתית נאמד בכ 87.1 מיליארד דולר 11 ארה"ב, מתוכם כ 55.7 מיליארד דולר ארה"ב בגין מחלת השפעת בקרב מבוגרים מעל גיל הטיפול ואמצעי המניעה הקיימים למחלת השפעת הטיפול הרפואי הקיים כיום למחלת השפעת מתמקד בהקלה על הכאב והסימפטומים הכרוכים במחלה. למרות כי קיימות תרופות אנטיויראליות המסוגלות לקצר את משך המחלה, תרופות אלו צריכות להינתן בשלבים הראשונים של הופעת המחלה כדי שתהיינה אפקטיביות. מדינות רבות, ביניהן ארה"ב וישראל, מציעות תכניות מנע באמצעות חיסונים עונתיים למחלת השפעת, אשר מומלצים במיוחד לקבוצות הסיכון: ילדים ומבוגרים מעל גיל 50 הסובלים ממחלות כרוניות אחרות. יחד עם זאת, מאחר והחיסונים העונתיים מבוססים על זנים מסוימים של שפעת אשר שכבר הופיעו בעונות קודמות ועל פי הערכת מומחי ארגון הבריאות העולמי עשויים להיות דומים לזנים שיתקפו במהלך אותה עונה, קורה לעיתים מצב של חוסר התאמה (mismatch) בין הזנים הכלולים בחיסונים הקיימים. אשר לזנים מופיעים במהלך עונת השפעת תהליך הייצור של חיסוני השפעת הקיימים אורך ומכאן יעילות הנמוכה של חיסוני השפעת 16 חודשים כך שגם אם מתגלית אי התאמה בתחילת עונת השפעת, התעשיה לא יכולה לייצר ולהביא לשוק חיסון חדש כנגד זן השפעת החדש. כתוצאה מכך שיעור התחלואה והתמותה בעיקר בקרב האכלוסיות בסיכון, קשישים ותינוקות, עולה חדות. בהתאם לדוח של מחלקת הבריאות האמריקאית ( Centers for Disease Control and CDC,)Prevention אפקטיביות החיסונים נגד השפעת העונתית בארצות הברית נמדדה בכ 818% במהלך השנים בנוסף, מחקרים שבוצעו על ידי גופים אוניברסיטאיים ובתי חולים בשיתוף עם Molinary et. al., "The Annual Impact of Seasonal Influenza in the US: Measuring Disease Burden and Costs", Vaccine, 25 (2007) , p

12 א 10 CDC 2001 משנת ועד לסמוך למועד הדוח מדדו את אפקטיביות החיסונים נגד השפעת באמצעות מניעת ביקורי רופא בגין השפעת בארה"ב, והעריכו כי אפקטיביות החיסון נעה מ 10% במהלך עונת 2001/2005 ועד 60% במהלך עונת 2010/2011, כאשר אפקטיביות חיסוני השפעת בעונת 2011/ נמדדה ב 23% בלבד. דיווח נוסף מעיד על כך שיעילות החיסונית של השפעת העונתית במהלך הינה 18% אפקטיבית בלבד. בשונה מהחיסון הקיים, מוצר החברה שבפיתוח ועתידיים. לפרטים אודות מוצר החברה ר' סעיף 8 לדוח. 7.2 מגבלות, חקיקה, תקינה ואילוצים מיוחדים החלים על פעילות החברה הליך אישור פיתוח החיסון יפעל בהתוויות השונות לטפל בזני שפעת קיימים תחום החיסונים בדומה לתחום פיתוח התרופות מאופיין בכפיפותו למערכת רגולטורית ענפה. הליך פיתוח תרופה אורך שנים רבות וכרוך במימון רב, עקב עלויות המחקר והפיתוח הגבוהות ועקב התמשכות הניסויים הנדרשים. שלבי הניסויים השונים בפיתוח תרופה הינם כדלקמן: )1( שלב הניסויים הפרהקליניים שלב זה כולל ניסויים המיועדים להדגים את הבטיחות והיעילות של החיסון בחיות מעבדה, בין השאר במודלים המדמים את המחלה לה מיועד החיסון. השלב הטרום קליני כולל ניסויים המיועדים לבדוק שונים של החיסון האם לחיסון תופעות לוואי, רעילות וכן ללמוד על מאפיינים הנבדקים במכשור מעבדתי, תרביות רקמה ובבעלי חיים. כמו כן, השלב הטרום קליני כולל בדרך כלל התחלת פיתוח שיטות ייצור ואנליזה של החומר ממנו מורכב החיסון. )2( שלב ניסויים קליניים תנאי לעריכת ניסויים קליניים בבני אדם, בכל המדינות החתומות על הצהרת הלסינקי )לרבות ישראל(, הינו קבלת אישור מוקדם מהגורמים המוסמכים לאשר ביצוע של 15 ניסויים רפואיים בבני אדם באותה מדינה, ועמידה בעקרונות הצהרת הלסינקי. על מנת לערוך ניסויים קליניים בישראל, נדרש לקבל היתר מאת ועדת הלסינקי אשר פועלת מכח תקנות בריאות העם )ניסויים בבני אדם( תשמ"א 1981, וכן לידע או לקבל אישורים, לפני העניין, ממשרד הבריאות. כמו כן, על החברה לפעול על פי נהלי משרד הבריאות הנוגעים לאופן ההגשה, האישור והבקרה של הניסויים בבני אדם, וכן בהתאם לנוהל הבינלאומי להליכים קליניים נאותים, אשר הינו נוהל בינלאומי שנוסח עלידי הועידה הבינלאומית לתיאום )ICH( המרכז נהלי עבודה ומתודולוגיה המיועדים להבטיח את שלומם וזכויותיהם של המשתתפים בניסוי, את איכות הניסוי ואת יעילותו, כפי שמפורש ומיושם על ידי רשויות הבריאות בישראל. ניסוי קליני בבני אדם נבדל מניסויים בבעלי החיים הסטטיסטית הנדרשת כדי להוכיח את הצלחת הטיפול. הן ברמת האתיקה והן ברמת המובהקות הניסויים הקליניים מתחלקים למספר תתי שלבים: )א( ניסויי שלב א' זהו השלב הקליני הראשון של פיתוח החיסון בו מתבצעת בדיקה ראשונית במספר מצומצם של אנשים, שמטרתה להעריך את הבטיחות של מינון אחד או יותר של החיסון. בדרך כלל שלב זה מבוצע על אנשים בריאים. )ב( ניסויי שלב ב' בשלב זה מתבצעת בדיקה ראשונה של יעילות התרופה באנשים החולים במחלה אשר התרופה מיועדת למנוע. בדרך כלל מדובר בחולים אשר מחלתם מתקדמת והפסיקו להגיב לטיפולים קודמים ועדת הלסינקי הינה ועדה עצמאית, במוסד בו נערך הניסוי, אשר מבקרת ומאשרת את הניסוי

13 א 11 שקיבלו. כמו כן, בשלב זה מנסים לקבוע את המינון המיטבי של התרופה. בד בבד, גם ממשיכים לבדוק את בטיחותה ובזמן מתן הטיפול נערך מעקב קפדני אחר תופעות הלוואי אצל החולים המשתתפים בניסוי. יצוין כי מאחר והחברה מפתחת חיסון, אשר הינו במהותו טיפול מונע בבני אדם בריאים, החברה עברה ישירות לניסוי שלב שנקרא שלב א'/ב' )או פאזה )I/II המאפשר קבלת מדד ראשוני הן על בטיחות והן על יעילות התגובה החיסונית שמעורר החיסון כהוכחת היתכנות Concept( )Proof of כבר משלב א'/ב' של הניסויים הקליניים. יובהר, כי לאחר ביצוע שלב א'/ב', יש לבצע שלב ב', אשר נועד לבחון את הבטיחות והיעילות של החיסון שבפיתוח בקרב מספר גדול יותר של משתתפים; )ג( ניסויי שלב ג' אשר מטרתם להוכיח את יעילות התרופה ובטיחותה במספר גדול של חולים. תוצאות חיוביות בניסויים אלה מאפשרות הגשה לאישור רישום תרופה לרשויות הרגולטוריות הרלבנטיות; במקרה של חיסונים, מדובר במקרים רבים בהרחבה של מתווה ניסוי שלב ב'. )ד( ניסויי שלב ד' ניסויים שמתבצעים לאחר קבלת אישור לשיווק מוצר החברה, אשר מטרתן לאסוף מידע נוסף על תופעות הלוואי והבטיחות של החיסון. כאמור לעיל, החברה ביצעה שורה של ניסויים פרהקליניים, 2 ניסויים קליניים בשלב א'/ב' ו 2 ניסויים קליניים שלב ב'. נכון למועד הדוח, החברה מבצעת ניסוי קליני שלישי במספר של שלב ב' בישראל ומתעתדת לבצע ניסוי קליני שלב ב' נוסף באירופה ובמימון אירופאי. לפירוט הניסויים הקליניים שבוצעו על ידי החברה ראו סעיף 18.2 לדוח כפיפות למדיניות ה FDA למיטב ידיעתה של החברה, ה FDA הינו הגוף הרלוונטי בארה ב המופקד על בריאות הציבור האמריקני באמצעות דרישות רגולטוריות, תקינה ופיקוח בקשר עם בטיחות תרופות ומכשירים רפואיים ויעילותם. בעתיד, בהתאם לשלבי המחקר והפיתוח של החיסונים השונים, ככל שהנהלת החברה תבקש לפעול בארה ב, תידרש החברה, בין היתר, לקבלת אישור ה FDA לשם עריכת ניסויים קליניים, וכן לצורך שיווק ומכירות מוצריה בארה ב. החברה קיימה שתי פגישות טרום הגשת IND ל FDA בשנת 2008 ו במסגרת הפגישה בשנת 2012 נידונה התוכנית הקלינית של החברה. הפגישה הייתה מוצלחת והיוותה בסיס להגשת IND ביוני ביום 27 באוגוסט, 2013, התקבלה תגובת ה,FDA בה ה FDA אישר את מתווה הניסוי בכפוף להשלמת פרטים על החיסון המסחרי כנגד שפעת העופות. ניסוי החברה אשר הוצע במסגרת ה IND הינו ניסוי שלב ב' אשר נועד לבחון את בטיחותו ויעילותו של מוצר החברה כאשר הוא מוזרק בשילוב עם החיסון נגד זן שפעת העופות H5N1 כחיסון מקדים )Primer( לחיסון הרגיל כנגד שפעת העופות.)Boost( בקשת ה IND כללה נתונים לגבי ניסויים קודמים שביצעה החברה בישראל החברה סיפקה את המידע שנתבקש על ידי ה FDA, ואולם בסופו של דבר החברה בחרה שלא להמשיך במסלול אישור ה IND מאחר ולא הושג החיסון נגד H5N1 מיצרן המאושר בארצות הברית לביצוע הניסוי המתוכנן. הניסוי במתכונת הזו מתוכנן להתבצע במסגרת פעילותה של החברה בקונסורציום האירופאי, וראו סעיף להלן כפיפות ל Agency (EMA) European Medicines למיטב ידיעתה של החברה, סוכנות התרופות האירופאית )EMA( הינה הגוף האחראי לבריאות הציבור באיחוד האירופי באמצעות דרישות רגולטוריות, תקינה ופיקוח בקשר עם בטיחות תרופות ומכשירים רפואיים ויעילותם. בעתיד, בהתאם לשלבי המחקר והפיתוח של החיסונים השונים, ככל שהנהלת

14 א 12 החברה, תבקש לפעול באירופה, תידרש החברה, בין היתר, לקבלת אישור ה EMA לשם עריכת ניסויים קליניים, וכן לצורך שיווק ומכירות מוצריה ברחבי אירופה. לפירוט בדבר הניסוי המתוכנן של החברה באירופה ראו סעיף 18.2 לדוח. יצוין, כי נכון למועד הדוח, החברה טרם הגישה פרוטוקול ניסוי לשם קבלת אישור לניסוי הקליני האמור מהגוף הרגולטורי המוסמך לכך. יודגש כי לא ניתן לתת תחזית באשר לתוצאות הניסויים הקליניים בשלבים המאוחרים יותר על סמך תוצאות הניסויים הטרום קליניים והניסויים הקליניים הראשונים שנערכו ביחס לאותו חיסון. קיימת אפשרות שהניסויים הקליניים המאוחרים ייכשלו מבחינת היעילות ומבחינת הבטיחות של החיסון הפוטנציאלי הנבחן, למרות שתוצאות הניסויים המוקדמים יותר היו חיוביות. כמו כן, אין בטוחה כי הנתונים שיתווספו והתוצאות של הניסויים בכללותם יספקו את דרישות הרשויות הרגולטוריות, דרישות וועדות האתיקה וכדומה. כישלון באחד משלבי הניסויים עלול לגרום לירידה לטמיון של כל ההשקעה שבוצעה באותה חברה. משכך, אין כל ודאות בהגעת החברות הפועלות בתחום והמצויות בשלבי פיתוח לשלב של שיווק על בסיס מסחרי. כמו כן, הליכי פיתוח חיסון הינם ממושכים ותלויים בגורמים רבים ומשתנים, לרבות תוצאות חיוביות של הניסויים הקליניים, עמידה בקריטריונים ודרישות רגולטוריות מאת רשויות הבריאות, אפשרויות המימון וכדומה. לפיכך, אין כל וודאות כי החיסון אותו מפתחת החברה יעבור בהצלחה את כל שלבי הפיתוח המפורטים לעיל, וכי החיסון יאושר לרישום ושיווק. אישור שיווק החיסון פיתוח ושיווק חיסון השפעת כפוף לרגולציה מחמירה בישראל )על ידי משרד הבריאות(, בארצות הברית )על ידי מנהל המזון והתרופות האמריקאי, ה FDA ( ובאירופה )ה EMA ( ובמדינות הנוספות בהן תחליט החברה לבצע ניסויים ו/או לשווק את התרופה. הדרישות הרגולטוריות לצורך קבלת אישור שיווק שונות ממדינה למדינה ואישור שיווק שניתן על ידי מדינה אחת אינו מעיד בהכרח כי אישור דומה יתקבל במדינה אחרת. עם זאת, אישור שיינתן על ידי רגולטור הנחשב כמחמיר יותר יקל בדרך כלל על קבלת אישורי שיווק במדינות וטריטוריות אחרות ברחבי העולם. הליכי האישור בהם צריך החיסון לעמוד כוללים בדיקות תקינות ביצוע הניסויים הקליניים, תהליכי הפיתוח של החיסון, בדיקת עקביות ואמינות תהליכי הייצור ובדיקות המעבדה. הרשויות הרגולטוריות מבצעות גם בדיקות תקופתיות גם לאחר אישור המוצר, בתדירות של פעם בשנה או שנתיים, ובמסגרתן נבדקת עמידת החברה בנהלי ייצור נאותים אשר נקבעים על ידן. נכון למועד הדו"ח, טרם הושלם פיתוח מוצר החברה ובהתאם, טרם פנתה החברה לקבלת האישורים הנדרשים לשם ייצורו ושיווקו באופן מסחרי. תנאי מעבדה וייצור על פי תקינה Good Manufacturing Practice מתקני החברה לייצור מוצר החברה אושרו בהתאם לתקן cgmp של האיחוד האירופי, המהווה תנאי הכרחי לייצור מוצרים פרמצבטיים אשר ייבחנו בניסויים קליניים באירופה. החברה כפופה לתקן זה לצורך המשך פעילות המחקר והפיתוח של מוצר החברה. החוק לעידוד מחקר ופיתוח בתעשייה, התשמ"ד 1981 )"חוק המו"פ"( חוק המו"פ קובע שורה של דרישות, שעל המבקש הטבות למימון מחקר ופיתוח לעמוד בהן. תיקון מס' 2 לחוק המו"פ מאפשר, בין היתר, הוצאה או מכירה של ידע, שפיתוחו נתמך עלידי מענקי משרד המדען הראשי, לצדדים שלישיים מחוץ לישראל, תמורת חלק מסוים )לפי נוסחה מוגדרת( מתמורת

15 א 13 עסקת הוצאת הידע או מכירתו, או תמורת קבלת ידע מצדדים שלישיים או שיתוף בפעילות מחקר ופיתוח. ביום 18 בנובמבר, 2012, פורסמו ברשומות תקנות לעידוד מחקר ופיתוח בתעשייה )הסכום המרבי לתשלום בעד העברת ידע לפי סעיף 19 ב)ב() 1 ( ו) 2 ( לחוק(, תשע"ג 2012, הקובעות, בין היתר, סכום החזר מקסימאלי למדינה עקב הוצאה או מכירה של ידע שפיתוחו נתמך על ידי מענקי המדען הראשי לצדדים שלישיים מחוץ לישראל. על החברה חלות מגבלות שונות מכוח הטבות ומענקים שהיא מקבלת מלשכת המדען הראשי שבמשרד התעשייה, המסחר והתעסוקה. מגבלות אלה כוללות, בין היתר, חובת הגשת דיווחים שוטפים לרשויות הרלוונטיות, תשלום תמלוגים, מגבלות על שינויים בהחזקות וכן מגבלות ואיסורים על העברת ייצור וידע של אותן חברות לצדדים שלישיים בישראל ומחוץ לישראל. בהתאם לתנאי המענק מהמדען הראשי החברה תהיה חייבת בתשלום תמלוגים בשיעור של 3.5% מסכום המכירות של מוצר החברה ועד גובה של 100% מסכום המענקים שנתקבלו על ידי החברה כשהם צמודים לדולר ובתוספת ריבית ליבור. לפרטים בדבר מענקי המדען הראשי שהוענקו לחברה עד כה ראו סעיף 18.1 לדוח. פטנטים לפרטים נוספים אודות רישיון בלעדי שניתן לחברה לשימוש בפטנטים רשומים, ר' סעיפים 19.1 ו 28.1 לדוח. רישיון עסק לחברה רישיון עסק מיום 25 במאי, שינויים בהיקף הפעילות בתחום וברווחיותו בשנת 2012 שוק חיסוני השפעת העונתית נשלט על ידי חמש ענקיות התרופות:,Sanofi Novartis International AG,GlaxoSmithKline plc (GSK) פעילותה בתחום לחברת מטעם וכן Abbott Laboratories,)CSL Limited Data Monitor's Influenza vaccine forecast report )אשר הודיעה לאחרונה על מכירת 16 ו AstraZeneca. בהתאם להערכות מנובמבר 2013, מכירות חיסון השפעת בארצות הברית במהלך הוערכו בסכום של כ מיליארד דולר ארה"ב, כאשר 156 מיליון 17 איש צפויים לקבל את מנת חיסון נגד השפעת העונתית במהלך התקופה האמורה. ארגון הבריאות העולמי ממליץ לחסן, בכל מדינות העולם, כנגד מחלת השפעת מבוגרים מגיל 65 ומעלה אוכלוסיות בסיכון גבוה, כגון חולים במחלות לב וריאה, חולים כרוניים וכדומה. בארצות הברית ובישראל קיימת המלצה של מערכות הבריאות לחסן כנגד מחלת השפעת מבוגרים מגיל 50, תינוקות בריאים בגילאי 6 חודשים עד שנתיים, את הבאים עמם במגע קרוב וחולים כרוניים. המלצה דומה קיימת גם במרבית מדינות אירופה ובקנדה. החברה מעריכה, על בסיס פרסומים בדבר השקעותיהן של ממשלות שונות ופעילותן של חברות 18 מתחרות, כי נכון למועד הדו"ח, ניכרת בעולם הרפואה מגמה של חתירה למציאת פתרון חיסוני לבעיית הה שתנות התדירה של זני וירוס השפעת, שמתפשטים במהירות מדי שנה ברחבי העולם. הפתרונות שמציעה החברה, באמצעות ההתוויות השונות תואמים מגמה זו ומיועדים לאפשר התחסנות יעילה של האוכלוסייה כנגד זנים שונים של וירוס השפעת. כמו כן, החברה מעריכה כי ברחבי העולם יוקצו משאבים Datamonitor, "Influenza Vaccine Forecast", published November, 18, Massive US Government Investment to Impact on Flu Drugs and Vaccines. Bioshares, 10 February 2006 Edition ;$1 Billion Awarded For Flu Vaccine 5 Companies Get Federal Contract. David Brown, Washington Post, May 5, 2006;

16 א 11 נוספים לחקר מחלת השפעת המגפתית ובכלל זה שפעת העופות ושפעת החזירים, ולפיתוח חיסון יעיל נגדן. פיתוח חיסון החברה, אשר מכוון לתת מענה כנגד שפעת עונתית ומגפתית, בא לענות על מגמה זו. התפתחויות בשווקים של תחום הפעילות או שינויים במאפייני הלקוחות שלו החברה אינה צופה שינויים במאפייני המטופלים הפוטנציאליים ו/או הלקוחות למוצר שבפיתוח גורמי ההצלחה הקריטיים בפעילות החברה והשינויים החלים בהם בפעילותה של החברה ניתן להצביע על מספר גורמי הצלחה קריטיים, המשפיעים על פעילותה ומעמדה של החברה: יכולת החברה לקבל את אישורו של משרדי הבריאות בישראל ובחו"ל לביצוע ניסויים קליניים בבני אדם בחיסון השפעת לפחות באחת מההתוויות יכולת החברה להשלים את פיתוח מוצר החברה ואת הניסויים הקליניים בהצלחה, אשר יוכיחו את בטיחותו ויעילותו של החיסון לפחות באחת מההתוויות יכולת החברה לקבל את האישורים הרגולטורים לשיווק מוצר החברה לפחות באחת מההתוויות יכולת החברה להתקשר עם חברת פרמצבטיקה גדולה או עם ממשלה כלשהי לשם ייצור, המשך פיתוח ו/או שיווק המוצר או לחלופין הקמת מערך ייצור ו/או שיווק יעיל ורחב של המוצר לפחות באחת מההתוויות יכולת החברה לקבל אישורים לבקשות לרישום פטנטים שטרם אושרו, שיגנו על הקניין הרוחני המפותח על ידי החברה יכולת החברה להשיג מימון. 7.6 שינויים במערך הספקים וחומרי הגלם נכון למועד הדוח לחברה אין התקשרויות בלעדיות עם ספקים והיא אינה תלויה בספק זה או אחר על מנת לפעול. מחסומי הכניסה והיציאה העיקריים של פעילות החברה והשינויים החלים בהם פעילות החברה מתבססת על רישיון בלעדי, שהחברה קיבלה מחברת ידע לשימוש בפטנטים המגנים על 19 הידע עליו מבוסס החלבון בהתוויות השונות שבפיתוח החברה. בנוסף, קיימים מספר מחסומי כניסה המשפיעים על היכולת להיכנס לתחום פעילותה של החברה: מגבלות רגולטוריות תחום הפעילות מאופיין בכפיפותו למערכת רגולטורית ענפה כמפורט בסעיף לעיל גיוס הון לצורך פיתוח חיסונים דרוש הון משמעותי. היעדר מימון מספק לצורך ביצוע המחקר והפיתוח, מקשה על פיתוח חיסונים כאמור הצורך בפיתוח ידע ותשתיות טכנולוגיות המחקר והפיתוח של חיסונים נמשך שנים רבות ודורש אנשי פיתוח ברמה גבוהה בכל התחומים. כל פרויקט של פיתוח חיסון מכיל מורכבות מדעיות ורפואיות רבות, וכן ידע קליני נרחב הדרושים לפיתוח החיסון. לפיכך, על כל גורם בתחום הפעילות להשקיע מאמצים רבים בפיתוח טכנולוגיות ורכיבים ייחודיים. היעדר ידע קליני, טכנולוגי ועסקי וכן היעדר תשתיות טכנולוגיות מתאימות עלולים להוביל לעיכוב או לכישלון בפיתוח מוצרים בתחום הפעילות. פיתוח, רישוי וייצור מוצרים בתחום הפעילות דורשים כוח אדם מקצועי ומיומן כוח אדם מיומן לפרטים אודות הסכם הרשיון עם חברת ידע, ר' סעיף 28.1 להלן. 19

17 א 15 חברה המתחילה לפעול בתחום נדרשת לגייס כוח אדם מתאים, וייתכן כי תתקשה לגייסו עקב היעדר היצע מספיק של עובדים מיומנים ומקצועיים דיים סיכון טכנולוגי חדירה לתחום הפעילות כרוכה בסיכון ואי ודאות כי לאחר השקעת סכומי כסף ניכרים וזמן רב, ייתכן והחברה המפתחת תיכשל בפיתוח המוצרים, ייצור המוצרים או השגת האישורים הנדרשים. בנוסף, קיים סיכון כי במקביל או לאחר השלמת תהליכי הפיתוח והרישוי, יתברר כי מתחרה של החברה פיתחה טכנולוגיה עדיפה, המקנה לה יתרון תחרותי נחיצותם של היכרות וידע מוקדם עם כל הגורמים בתחום הפעילות )א( היכרות עם יצרניות תרופות וחיסונים בינלאומיות, רשויות בריאות וכן קיום גישה אליהן אשר תאפשר להציע להן שיתופי פעולה ביחס לטכנולוגיות של החברה; )ב( היכרות עם מנגנוני הפיקוח והרישוי הנדרשים להשגת תקני רשויות הפיקוח הרלוונטיות לייצור ושיווק מוצרים בתחום הפעילות במדינות השונות; )ג( היכרות עם חברות, חוקרים, מוסדות מחקר בארץ ובעולם על מנת לאתר טכנולוגיות אטרקטיביות חדשות אשר יכולות לסייע לחברה בפיתוח מוצריה זמן חדירה ממושך חדירה לתחום הפעילות דורשת זמן רב, בין היתר, כתוצאה ממחסומי הכניסה המפורטים לעיל. למיטב ידיעת החברה, בתחום הפעילות לא חלים מחסומי יציאה משמעותיים. תחליפים למוצרי תחום הפעילות ושינויים החלים בהם תחליפים אפשריים למוצרים אותם מפתחת החברה הינם חיסונים וטיפולים אחרים הנמצאים בפיתוח וכן שימושים נוספים של חיסונים, תרופות וטיפולים אשר נועדו במקור למטרות אחרות אך נמצאו יעילות גם בטיפול בסימפטומים של מחלת השפעת ובמחלה עצמה. למיטב ידיעת החברה, למועד הדוח, לא קיים כל חיסון או טיפול ספציפי, אשר אושר לשיווק, המקביל בדרך פעילותו למגוון היתרונות המוצעים בחיסון אשר החברה מפתחת. עם זאת, לא מן הנמנע שיהיו בעתיד חיסונים כאלה. מבנה התחרות בתחום הפעילות והשינויים החלים בו לפרטים אודות התחרות בתחום הפעילות, ר' סעיף 11 לדוח הערכות החברה בסעיף 7 זה הינן מידע צופה פני עתיד, כהגדרתו בחוק ניירות ערך, התשכ"ח 1968 המבוסס על המידע הקיים בחברה למועד הדו"ח. הערכות אלה עשויות שלא להתממש, כולן או חלקן, או להתממש באופן שונה מהותית מכפי שנצפה. הגורמים העשויים להשפיע על כך הינם תוצאות ניסויים עתידיים, שינוים ברגולציה, העדר מקורות מימון עתידיים, תנאי השוק, כניסה של מתחרים לשווקי היעד ו/או התממשות מגורמי הסיכון המתוארים בסעיף 32 להלן. מוצר החברה כללי החברה פועלת לפיתוח חיסון כנגד מגוון רחב של זני שפעת הפוגעים בבני אדם בלבד. מוצר החברה מתבסס על משפחת פטנטים רשומים של חברת ידע לגביה מוקנות לחברה זכויות שימוש בלעדיות, 20 ומשפחות פטנטים ובקשות פטנטים על שם החברה במדינות שונות. מוצר החברה הינו פרי מחקר מקיף שבוצע במכון ויצמן במהלך 10 השנים שקדמו להקמת החברה על ידי פרופסור רות ארנון וצוותה ועבודת פיתוח ומחקר נוספת שבוצעה ומבוצעת על ידי צוות המחקר והפיתוח לפרטים ר' סעיף 28.1 להלן. 20

18 א 16 של החברה בראשות ד"ר תמר בן ידידיה. פרופסור רות ארנון, מדענית בעלת שם עולמי, כלת פרס ישראל, משמשת כיועצת לנשיא המדינה לענייני מדע, ונשיאת האקדמיה הישראלית למדעים ובעבר סגנית נשיא מכון ויצמן, הינה פרופסור מן המניין 21 במכון ויצמן, מומחית עולמית לאימנוכימיה ובעלת מחקרים חלוציים, שהנהיגו את השימוש במולקולות סינתטיות בחקר תורת החיסון. הרעיון המדעי שביסוד מחקרה של פרופסור רות ארנון והפיתוח המבוצע על ידי החברה, משלב בין מקטעי חלבון קצרים )פפטידים( מחלבוני וירוס השפעת, העומדים במספר קריטריונים: )א( הפפטיד שמור בזנים מוטנטים שונים של וירוס השפעת באותה צורה; )ב( הפפטיד משותף למרבית הזנים של הווירוס; )ג( הפפטיד מעורר תגובה חיסונית; )ד( החיסון מפעיל הן את הזרוע הנוגדנית של מערכת החיסון והן את הזרוע התאית שלה. מורכב ממספר מסוים של אפיטופים. פפטיד, העומד בקריטריונים אלה, נקרא גם אפיטופ.)"Epitope"( חיסון החברה עם זאת, קוטנם של הפפטידים מהווה בעיה, משום שהגוף לא מתייחס אליהם ומפרק אותם במהירות. כתוצאה מכך, חיסון בפפטיד בלבד אינו מעורר תגובה חיסונית. על מנת להתגבר על בעיה זו, בתכנון הדור הנוכחי של החיסון המפותח עלידי החברה, הוגברה התגובה החיסונית על ידי צירוף של הפפטידים הנבחרים לכדי חלבון יחיד גדול, המעורר תגובת חיסון )חלבון 22 אימונוגני(, באופן שייצר חלבון מולטימרי. החברה יצרה גרסאות שונות של החלבון המולטימרי, המכיל רק פפטידים של וירוס השפעת. גרסאות אלו שונות זו מזו במספר העותקים של הפפטידים הכלולים בהן ובסידורן בתוך החלבון, ומתוכן, ועל בסיס תוצאות ניסויים טרום קליניים ויעילות הייצור, בחרה החברה בגרסת הנוכחית להמשך הפיתוח הקליני. למיטב הערכת החברה, ובהתאם לתוצאות שהתקבלו מהניסויים, הדור הנוכחי של החלבון המולטימרי מציג רמת בטיחות ויעילות גבוהה. ייצור מוצר החברה החלבון המולטימרי שפיתחה החברה, המכונה גם 001M או,Multimeric001 מורכב מ 9 פפטידים, במספר עותקים, הנמצאים בוירוס השפעת A ו B והמפעילים את כל מערכת החיסונים, לרבות הזרוע המסייעת, הזרוע הנוגדנית והזרוע התאית )וראו הגדרה בסעיף 1.1 לעיל(. בכדי לייצר את מוצר החברה, החברה משתמשת במערכת ייצור הכוללת בקטריה מיוחדת מסוג.E coli המשמשת לייצור 001M, וקוד גנטי )פלסמיד(. הקוד הגנטי מוחדר לבקטריה, באופן שהבקטריה מייצרת את 001M. 001M המופרש על ידי הבקטריה עובר תהליך של טיהור וניקוי מרכיבים אחרים אשר אינם רלוונטיים לייצור המוצר, ולאחר הניקוי כאמור מועבר 001M לכלי אחסון סטרילי בתנאי קירור. מוצר החברה מיועד להיות מוזרק באופן תוךשרירי לגוף האדם. מרגע הזרקתו, המוצר מיועד להיות מזוהה על ידי תאי הדם הלבנים בגוף, באופן המעורר תגובה חיסונית כוללת אשר מעוררת את כל זרועות המערכת החיסונית. התגובה החיסונית מיועדת לייצור תאי זיכרון אשר מפרישים נוגדנים או פועלים נגד הוירוס או תאים נגועים בוירוס השפעת לאחר החשיפה לוירוס השפעת. עד למועד הדוח, נמצא הדור הנוכחי של החיסון יעיל ובטוח כאשר הוא מוזרק לחיות ולבני אדם באמצעות 8.2 תורה בכימיה העוסקת במערכת החיסון. חלבון המורכב מתת יחידות רבות הקשורות אחת לשנייה

19 א 17 מתן תוךשרירי בהזרקה Muscular"(.)"Intra העקרונות עליהם מבוסס פיתוח החיסון אמורים להקנות לו יתרונות בהשוואה לחיסונים הקיימים, כמפורט להלן. 8.3 יתרונות מוצר החברה החברה מעריכה כי למוצר שבפיתוח החברה מספר יתרונות בולטים, כדלקמן: הגנה מפני רוב זני השפעת החברה מעריכה כי חיסון המבוסס פפטידים בהרכב של 001M יהיה אפקטיבי כנגד זנים רבים, קיימים ועתידיים, של וירוס השפעת העונתי או המגפתי, ללא צורך בעדכונים ו/או שינויים בהרכב החיסון. כדי לבחון הערכה זו, במהלך ינואר ויולי 2011 נבדקו זנים שונים של מחלת השפעת כדוגמת H7N9,H5N8,H6N1,H7N7 ו,H10N8 אשר אותרו בבני אדם בשנים האחרונות באופן דומה לזן שפעת העופות והחזירים,H5N1( H1N1 בהתאמה(. על אף כי זנים אלו לא סווגו עדיין כזנים הגורמים למגפות, זנים אלו נמצאו מסוכנים לבני אדם ואף גרמו לתחלואה ותמותה בעבר. תוצאות המחקרים הראו כי מוצר החברה התאים גם לזנים האמורים לעיל, ומחזקים את הערכת החברה כי ביכולתו של מוצר החברה להציע הגנה אוניברסלית כנגד סוגי זני השפעת. לפירוט בעניין בדיקת הזנים כמפורט לעיל, ראו דיווח מיידי של החברה מיום 21 בינואר, 2015, מס' אסמכתא: , המובא על דרך ההפניה. הגנה ארוכת טווח מוצר החברה מיועד להפעיל את כל הזרועות של המערכת החיסונית. להערכת החברה, וככל שיאושר מוצר החברה שבפיתוח לשיווק מסחרי, מוצר החברה יהיה יותר אפקטיבי לאורך זמן כנגד זני השפעת לעומת חיסוני שפעת אחרים הקיימים בשוק אשר מבוססים על זני שפעת ספציפיים שהופיעו בעבר ומעוררים שפעת שיופיעו בעתיד. תגובה חיסונית כנגדם ולא כנגד זני שפעת אחרים לרבות זני מכירות עתידיות אשר אינן מושפעות מעונת השפעת מאחר ומוצר החברה שבפיתוח נועד לספק הגנה ארוכת טווח כנגד מספר רב של זני השפעת, מכירות עתידיות של מוצר החברה להתוויה האוניברסלית וההתוויה הפנדמית לא צפויות להיות מושפעות מעונתיות מחלת השפעת, שכן מוצר החברה יהיה ניתן למכירה ואחסון במהלך כל השנה. יחד עם זאת, מוצר החברה בהתוויה העונתית לקשישים צפוי להיות מושפע מעונת השפעת. זמן ייצור קצר החברה מעריכה כי על אף שזמן הייצור של רוב חיסוני השפעת הקיימים בשוק נעים בין 16 ל 21 שבועות בממוצע, ייצור מוצר החברה שבפיתוח מוערך בין 6 ל 8 שבועות מוצר החברה אינו מכיל חלבוני ביצים מרבית חיסוני השפעת מיוצרים באמצעות ביצי תרנגולות ולכן מסוגלים לגרום לתגובה אלרגית אצל בני אדם בעלי רגישות לביצים. מחקר אפידימולוגי שבוצע על די European Food Safety Authority 23 המשמעותיים בקרב האוכלוסייה בשנת 8.1 ההתוויות למוצר החברה קבע כי ביצים הם אחד האלרגנים מוצר החברה בפיתוח נמצא בשלבים מתקדמים של ניסויי שלב ב' לשלוש אינדיקציות, כמפורט בסעיף 2 לעיל: ההתוויה האוניברסלית, התוויה העונתית לקשישים וההתוויה הפנדמית. בהתאם להתוויה העונתית לקשישים וההתוויה הפנדמית, מוצר החברה שבפיתוח מיועד להינתן בשני שלבים: )1( מנת 23

20 א חיסון )Boost( בתחילת עונת השפעת או עם התפרצותה של מגפה, לפני העניין, ו )2( מנת חיסון ) Primer( ביחד עם חיסון עונתי או עם חיסון ספציפי נגד מגפת השפעת. להערכת החברה, אופן ההתוויה העונתית לקשישים ו/או ההתוויה הפנדמית יסייעו במתן מענה אפקטיבי ומהיר יותר לכלל האוכלוסייה. ההתוויה האוניברסלית מוצר החברה בהתאם להתוויה האוניברסלית מיועד להוות חיסון העומד בפני עצמו והמיועד להעניק הגנה ארוכת טווח מפני זנים רבים, קיימים ועתידיים, של וירוס השפעת לתקופה של לפחות שנה, ובמקרים מסוימים, גם לתקופות של שלוש עד חמש שנים נוספות, בכפוף לאישורים רגולטוריים עתידיים. בהתאם למחקר שפורסם, לפחות 50% מכלל האוכלוסייה ו 66% מהאוכלוסייה המבוגרת 24 בארצות הברית )מעל גיל 65( ומעלה מתחסנים מידי שנה. בהתאם לכך, החברה מעריכה כי קצב חדירת מוצר החברה בהתוויה האוניברסלית יהיה גבוה מאוד. הערכת החברה בדבר קצב חדירת מוצר החברה בהתוויה האוניברסלית הינה מידע צופה פני עתיד, כהגדרתו בחוק ניירות ערך, התשכ"ח 1968 המבוסס על המידע הקיים בחברה למועד הדו"ח. הערכות אלה עשויות שלא להתממש, כולן או חלקן, או להתממש באופן שונה מהותית מכפי שנצפה. הגורמים העשויים להשפיע על כך הינם תוצאות ניסויים עתידיים, שינוים ברגולציה, העדר מקורות מימון עתידיים, תנאי השוק, כניסה של מתחרים לשווקי היעד ו/או התממשות מגורמי הסיכון המתוארים בסעיף 32 להלן. ההתוויה העונתית לקשישים ההתוויה העונתית לקשישים מיועדת למבוגרים מעל גיל 65, אשר מהווים קבוצת סיכון לחוות סיבוכים מהדבקות ממחלת השפעת. החברה מעריכה כי 85% משכבת גיל זו ברחבי העולם סובלת בנוסף ממחלות כרוניות אחרות. בנוסף לכך, לפי פרסומים של ה CDC, היעילות החסונית של החיסונים העונתיים הקיימים נגד שפעת כיום נמוכה מזו שבכלל האוכלוסייה ועומדת כעל כ 32% 25 בלבד בשכבת גיל זו. בהתאם למשרד הבריאות האמריקאי Services(,)U.S. Department of Health and Human שכבת המבוגרים מעל גיל 65 בארצות הברית מונה כ 18 מיליון בני אדם, או כ 12% מאוכלוסיית ארצות הברית. להערכת החברה, כ 85% מתוך אוכלוסייה זו סובלת ממחלות כרוניות אחרות כגון השמנת יתר, סכרת, מחלות לב ועוד. ההתוויה הפנדמית בהתאם להתוויה הפנדמית, מיועד מוצר החברה לספק הגנה משופרת לכלל האוכלוסייה פנדמי של השפעת, מוצר החברה מיועד לספק כנגד זן הגנה ומוכנות מפני התפרצות פנדמיה, אשר יכולה להיגרם בכל עת ומקום, על ידי זן בלתי ידוע או בלתי צפוי, ועלול לגרום לאחוזים גבוהים של תמותה ותחלואה בקרב האוכלוסייה, כדוגמת מגפת "השפעת הספרדית", אשר גרמה לתמותה של בין 20 ל מיליון בני אדם ברחבי העולם. בנוסף לתמותה ותחלואה בשיעורים גבוהים, ההערכה היא כי 27 מגפת שפעת עלולה לגרום גם לירידה של כ 8% מהתל"ג העולמי. 24 Datamonitor, "Influenza Vaccine Forecast", published November, 18, McDonald et. al., "The macroeconomic costs of a global influenza pandemic",

21 א 19 התוויה הפנדמית תפעל בהתאם לגרף המפורט להלן: יצוין, כי ההתוויה הפנדמית תואמת את המודל המוצע על ידי,BARDA שהינה גוף במשרד הבריאות האמריקאי אשר אחראי להערכות לטיפול במגפות, 8.5 האסטרטגיה העסקית של החברה והמדגיש את חשיבות ביצוע החיסון בשלבים. החברה פועלת לפיתוח ושיווק מוצר החברה, ולשם כך היא פועלת במישורים הבאים: קבלת כל האישורים הרגולטוריים למסחור מוצר החברה כחיסון לשפעת בימים אלו החברה עורכת ניסוי שלב ב' נוסף והיא מתכוונת לבצע ניסוי נוסף שלב ב' באירופה כמפורט בסעיף 18.2 לדוח. עם השלמת הניסויים כאמור, החברה מתכוונת לפנות ל FDA ולהגיש Investigational New Drug 8.5.2,(IND) הליך בדיקת תרופות על ידי ה FDA המאפשר ביצוע ניסויים קליניים בבני אדם בארצות הברית, וזאת לשם ביצוע ניסויים קליניים ובכלל זה נסויי שלב ג' במוצר החברה בשלוש ההתוויות. איתור הזדמנויות לשותפויות להערכת החברה, מוצר החברה אטרקטיבי ליצירת שותפויות עם חברות ביופרמה בינלאומיות או ארגונים ממשלתיים ברחבי העולם בתחום המחקר ופיתוח המוצר, לעריכת ניסויים קליניים שלב ג' במוצר החברה, ולצורך שיווק מוצר החברה שבפיתוח, ככל שיתקבל אישור שיווק זה בעתיד. לשם איתור הזדמנויות לשותפויות, החברה נפגשת עם גורמים שונים בשוק החיסונים, כגון,BARDA וכן משתתפת בכנסים הנוגעים לפעילות החברה. לדיווחי החברה בדבר פגישות וכנסים בהם השתתפה החברה ראו דיווחים מיום 17 בפברואר, 2011, ומיום 26 בפברואר, 2011, מס' אסמכתאות: ו בהתאמה, המובאים על דרך ההפניה המשך פיתוח קו הייצור באירופה. בכוונת החברה להתקשר עם קו הייצור של החברה אושר בתקן cgmp על ידי Qualified Person (CMO),Contract Manufacturing Organizations כדי לייצר אצוות בכמות הדרושה לצורך ניסויי שלב ג' ולצורך שיווק מסחרי של מוצר החברה. עם זאת, החברה אינה שוללת אפשרות של ייצור מוצר החברה בעצמה לצורך ניסויי שלב ג', וזאת, באם יהיה בידה המימון והמשאבים הדרושים. הערכת החברה בדבר האסטרטגיה העסקית של החברה כאמור בסעיף 8.5 זה, הינה מידע צופה פני עתיד, כהגדרתו בחוק ניירות ערך, התשכ"ח 1968 המבוסס על המידע הקיים בחברה למועד הדו"ח. הערכות אלה 28 2Fdownload%2F3828.pdf&hl=en&sa=T&oi=ggp&ct=res&cd=0&ei=BD30VMa6MI3lqAHc_oCgAQ&sci sig=aagbfm1dyhpougyapughmlh8kfvclxhw&nossl=1&ws=1280x620 erbiol.ogics/vaccinesandrelatedbiologicalproductsadvisorycommittee/ucm pptx

22 א 20 עשויות שלא להתממש, כולן או חלקן, או להתממש באופן שונה מהותית מכפי שנצפה. הגורמים העשויים להשפיע על כך הינם תוצאות ניסויים עתידיים, שינוים ברגולציה, הצלחת החדרת החיסון האוניברסאלי של החברה, העדר מקורות מימון עתידיים, תנאי השוק, כניסה של מתחרים לשווקי היעד ו/או התממשות מגורמי הסיכון המתוארים בסעיף 32 להלן. 8.6 להלן טבלה המפרטת את שלבי הפיתוח המתוכננים של מוצר החברה: שם המוצר ההתוויה לה השלב אבני אבן אומדן גודל שוק היעד הערכת הערכת הרפואי מיועד המוצר בפיתוח הדרך הדרך עלות הפוטנציאלי )מס' החברה החברה שבפיתוח הרפואי המוצר הצפויות הקרובה השלמת מתחסנים בשנה( בדבר מועד ביחס לנתח בפיתוח נכון ב 12 והמועד אבן והיקף כספי שנתי תחילת צפוי שוק למועד חודשים הצפוי הדרך של שוק היעד שיווק למוצר הדו"ח הקרובים להגעה הקרובה הפוטנציאלי של המוצר הרפואי אליה המוצר הרפואי הרפואי שבפיתוח, 29 שבפיתוח שבפיתוח נכון בהנחה של למועד הדו"ח קבלת אישור לשיווק 50% ייצור ההתוויה שלב ב' הגשת 2.1 מיליארד דולר 100 IMPD אירופאי. יוני, האוניברסלית חיסון לאצווה קלינית. אלפי ש"ח.2 הגשת 2015 IMPD אירופאי. 3. התחלת ניסוי M001 50% 2018 עונתית שלב ב' 1.תוצאות תוצאות 1.3 מיליארד דולר 150 בטיחות 2. לקשישים בטיחות, אלפי תוצאות יולי ש"ח סכום 2015 התגובות החיסוניות BVX 006 הערכות החברה, אשר יכולות להתעדכן מעת לעת, נקבעו, בין היתר, ביחס להערכותיה להתקשרויות עם צדדים שלישיים וביחס להערכותיה לגיוסי הון עתידיים, שיאפשרו את שיווק מוצרי החברה. 29

23 א 21 50% ייצור מגפתית שלב ב' הגשת 5 מיליארד דולר IMPD אירופאי. יוני, חיסון לאצווה קלינית. אלפי ש"ח.2 הגשת 2015 IMPD אירופאי. 3. התחלת ניסוי פילוח הכנסות ורווחיות מוצר החברה נכון למועד הדוח, החברה אינה משווקת את מוצר החברה ולא נצמחות לחברה הכנסות כלשהן. מוצרים חדשים נכון למועד הדוח, החברה מפתחת דור שני של מוצר החברה. החברה בוחנת את בטיחותו של הדור השני ואת יכולת הפעלת המערכת החיסונית של הגוף בשני מינונים בחודש אוקטובר, 2012, הודיעה החברה כי היא בוחנת ביחד עם MonoSol RX )להלן: "מונוסול"( פיתוח נוסחה לפיה מוצר החברה יינתן דרך הפה, באמצעות דפית מסיסה, הזמין לשימוש בטמפרטורת חדר. לפרטים נוספים ר' דיווח מיידי של החברה מיום 18 באוקטובר, 2012 )אסמכתא: (, המובא על דרך ההפניה. נכון למועד הדו"ח, החברה עדיין בוחנת אפשרות זו, ואולם החברה אינה יכולה להעריך האם הבחינה המשותפת תוביל לשיתוף פעולה מסחרי בין הצדדים. הערכת החברה כאמור בסעיף 10 זה, הינה מידע צופה פני עתיד, כהגדרתו בחוק ניירות ערך, התשכ"ח 1968 המבוסס על המידע הקיים בחברה למועד הדו"ח. הערכות אלה עשויות שלא להתממש, כולן או חלקן, או להתממש באופן שונה מהותית מכפי שנצפה. הגורמים העשויים להשפיע על כך הינם תוצאות ניסויים עתידיים, שינוים ברגולציה, הצלחת החדרת החיסון האוניברסאלי של החברה, העדר מקורות מימון עתידיים, תנאי השוק, כניסה של מתחרים לשווקי היעד ו/או התממשות מגורמי הסיכון המתוארים בסעיף 32 להלן. לקוחות למועד הדו"ח, לחברה אין לקוחות, שכן טרם הושלמו הליכי המחקר והפיתוח של מוצר החברה. בהנחה כי פיתוחו של הדור הנוכחי של החיסון יושלם וכי יתקבלו האישורים הנדרשים לייצורם ולשיווקם, עשויים החיסונים להימכר ללקוחות פרטיים, לרופאים, למוסדות רפואיים, לממשלות, לצבאות, לארגוני בריאות ולקופות חולים..11 הנוכחי של החיסון, נכון למועד הדו"ח אין היא עוסקת 12. שיווק והפצה מאחר והחברה טרם השלימה את פיתוח הדור בשיווק והפצה.

24 א 22 צבר הזמנות מאחר והחברה טרם השלימה את פיתוח הדור הנוכחי של החיסון, נכון למועד הדו"ח אין לה צבר הזמנות תחרות שוק הפארמה בעולם מאופיין בשינויים טכנולוגיים רבים ומהירים ובתחרות עזה. ככלל, עיקר המתחרים הפוטנציאלים של החברה כולל חברות תרופות בינלאומיות גדולות כגון SanofiAventis,,GlaxoSmithKline, CSL ועוד )וראו סעיף 7.3 לעיל(. המתחרים הישירים של החברה הינם חברות 11.1 ומעבדות אקדמיות העוסקות בחקר חיסון אוניברסלי כנגד שפעת. למיטב ידיעת החברה ובהתאם לפרסומים פומביים בלבד אשר החברה אינה יכולה להעריך את מהימנותם, קיימים מספר גופים הפועלים לפיתוח חיסונים מבוססי פפטידים, כדלקמן: חברת SEEK מפתחת חיסון שפעת אוניברסלי המבוסס על שישה אפיטופים המיועדים לעורר תגובה 11.2 של הזרוע התאית שבמערכת החיסון. בשנת 2011 דיווחה SEEK על תוצאותיו של ניסוי קליני שלב ב' שבוצע ב 28 בני אדם במסגרתו נקבע כי החיסון בפיתוח בטוח לשימוש ומעורר תגובה חיסונית. Immune Targeting Systems מפתחת מוצר הקרוי על ידה,"Flunisyn" והודיעה על שני ניסויי שלב ב' מוצלחים. מפתחת חיסון עבור תאי T של שפעת מזן A הנקרא.Flunisyn החיסון ממריץ את ייצור תאי T לזהות ולהשמיד תאים שנדבקו בשפעת. בכנס 2013, World Vaccine Congress USA הודיעה 11.3 החברה על נתונים חיוביים מניסוי שלב 2a עם Flunisyn באוכלוסיית הקשישים. Inovio מפתחת חיסוני DNA סינטטיים. זהו חיסון המבוסס על רצפים גנטים מאנטיגנים נבחרים של 11.1 זני וירוס קיימים מרובים. בחודש מאי 2012, החברה דיווחה כי חיסון שפעת העופות שלה SynCon יוצר תגובת נוגדנים הגנתית כנגד שישה וירוסים מזן H5N1 בניסוי שלב 1. FluGen מפתחת חיסון שפעת אוניברסלי בשם,REDEE המובסס על וירוס חי אשר אינו מסוגל להתרבות ואך מערר תגובה חיסונית בעצמו. למיטב ידיעת החברה, FluGen מתכננת להתחיל ניסויים בבני אדם בשנת להלן טבלה המפרטת את יתרונות וחסרונות כל אחד מהמוצרים המתחרים מוצר החברה: מאפיינים איכותיים ויתרונות וחסרונות המוצר לעומת מוצרים מתחרים חיסון אוניברסאלי מוצר החברה BiondVax כן, מבוסס על 9 פפטידים שמורים ומשותפים לוירוסי השפעת M001 Immune Targeting Systems SEEK (PepTcell) כן, מבוסס על 1 פפטידים סינתטיים FLUv כן, מבוסס על פפטידים סינתטיים מחוברים לזנב פלואורוקרבון l Flunisyn (FP01) מבוססי פפטידים Inovio לעומת כן. מבוסס על DNA המקודד לחלבוניHA מטרת פעולת החיסון* מניעת שפעת A ו B מניעת שפעת A מניעת שפעת A מניעת שפעת A אופן נטילת התרופה )מתן אוראלי, הזרקה וכו'( מינון )מספר הפעמים שיש ליטול החיסון ומינון החומר הפעיל( הזרקה לשריר הזרקה תתעורית הזרקה לשריר הזרקה תתעורית או באמצעות מתח חשמלי 0.32 mg mcg 500 mcg 500 mcg

25 א 23 Inovio Immune Targeting Systems SEEK (PepTcell) מאפיינים איכותיים ויתרונות וחסרונות המוצר לעומת מוצרים מתחרים מוצר החברה BiondVax תופעות לוואי אין אין לא ידוע לא ידוע $50100 $50100 $50100 $50100 עלות אפשרות לקבל החזרים ממבטחים רפואיים, חברות ביטוח או כל גורם אחר לא ידוע לא ידוע לא ידוע לא ידוע עמידה בדרישות רגולטוריות כן. בהתאם לשלב בפיתוח הקליני כן. בהתאם לשלב בפיתוח הקליני לא ידוע לא ידוע בדיקת מסוכנות החיסון בטוח: פורסם בכתב עת רפואי (Clin Immunol, 2012, 32 p.295) החיסון בטוח: פורסם בכתב עת רפואי (Vaccine, 2012, Vol 30, p.4655) החיסון עובר בדיקת בטיחות בניסוי קליני מס' NCT החיסון עובר בדיקת בטיחות בניסוי קליני מס' NCT שלב פיתוח קליני שלב ב' ניסוי מספר 3 שלב א' שלב ב' שלב א' הפעלת המערכת החיסונית תגובת חיסון תאית ונוגדנית תגובת חיסון תאית תגובת חיסון תאית תגובת חיסון נוגדנית פורמולציה עם ובלי אדג'ובנט עם ובלי אדג'ובנט עם ובלי אדג'ובנט בלי אדג'ובנט 10 שנים 10 שנים 10 שנים 5 שנים סיום פיתוח )הערכה( עונתיות ככלל, חיסוני השפעת בדרך כלל נמכרים במהלך ספטמברנובמבר בכל שנה, וזאת לקראת עונת השפעת. יחד עם זאת, וכמפורט בסעיף לעיל, החברה מעריכה כי מוצר החברה בפיתוח בהתוויה האוניברסלית ובהתוויה הפנדמית לא יושפע מעונתיות מחלת השפעת. לעומת זאת, החברה צופה השפעת עונתיות למוצר החברה בהתוויה העונתית לקשישים. כושר ייצור לצורך ייצור מוצר החברה, החברה עושה שימוש בבקטריה מיוחדת. ייצור מוצר החברה נעשה על פי תקינת cgmp ובעלות יחסית נמוכה. כאמור בסעיף לעיל, החברה מעוניינת להתקשר עם יצרנים לצורך הגדלת כושר הייצור לקראת ביצוע ניסוי שלב ג' ו/או ייצור אצוות מסחריות של מוצר החברה רכוש קבוע ומתקנים משרדים, מתקנים וציוד משרדי החברה ומעבדתה מצויים בפארק המדע בנסציונה. החברה שוכרת את משרדי החברה ומעבדתה החל מיום 1 בנובמבר, ביום 31 בינואר, 2015 הוארך הסכם השכירות בשנתיים נוספות עד ליום 31 בינואר, לפרטים נוספים ראו ביאור 13 ד) 2 ( לדוחות הכספיים המצורפים כפרק ג' לדוח.

26 א 21 תיאור המעבדה המרכזית ומתקני החברה מעבדות החברה כוללות 3 מחלקות ייעודיות, בנוסף למחסן cgmp לציוד וכימיקלים: )1( מעבדה אנליטית; )2( חדרי יצור ו )3( מעבדה וירולוגית. במעבדה האנליטית מבוצעות בדיקות איכות למוצרים המיוצרים בחברה ולתוצרי ניסויים, על בסיס שיטות אנליטיות ייעודיות שפותחו בחברה. חדרי הייצור המוגדרים "חדרים נקיים" כוללים חדר תסיסה )פרמנטציה(, חדר ניקוי חלבונים ופורמולציה, חדרי הלבשה ומבואה. המעבדה האנליטית מצוידת במכשור וציוד מן המתקדמים בעולם וכוללת, בין השאר, מכשירים אנליטיים ממוחשבים לקביעה כמותית ואיכותית של החלבונים והפפטידים הכלולים בחיסון וכן של חומצות גרעין המקודדות להם; מכשירים למדידת תכונות בליעת אור לזיהוי חומרים; מכשירים למדידת משקל, חומציות וטמפרטורה; ומכשירים לזיהוי שכפול של מקטעי.DNA במעבדה קיים גם אזור נפרד המשמש כחדר טכנאים ובו מחשבים בהם מותקנות תוכנות המשמשות לאיסוף הנתונים המתקבלים מהמכשירים השונים וניתוחם. במעבדה מוצבים גם מקררים ומקפיאים המנוטרים באופן רציף והמחוברים למערכת בקרה ממוחשבת עם התראות טלפוניות לאנשי מפתח בחברה. חדרי הייצור מצוידים במתקן תסיסה, מכשור לסינון וריכוז חלבון, מערכת ממוחשבת לאפיון והפרדה של חלבונים וכן ציוד שמאפשר עבודה בתנאים סטריליים. בנוסף, מוצבים בחדרים אינקובטור ומקררים המנוטרים באופן רציף והמחוברים למערכת בקרה ממוחשבת עם התראות טלפוניות לאנשי מפתח בחברה. המעבדה הווירולוגית מצוידת במיקרוסקופים, באינקובטורים לגידול חיידקים, תאים אנימליים ווירוסים ובציוד המאפשר עבודה סטרילית. המעבדה נבנתה מלכתחילה כך שתתאים לעבודה עם חומרים רדיואקטיביים המשמשים בניסויים אימונולוגיים שונים. במעבדה הווירולוגית נערכות בדיקות ועבודות בהן מעורבת כמות וירוסים גדולה המחייבת תנאי בטיחות מוקפדים יותר מאשר במעבדה האנליטית. חדר שטיפה יעודי עם מערכות סינון וטיהור מים מתקדמות וציוד לסטריליזציה משרת את המחלקות האחרות. כמוכן מצוי גם חדרמחסן שמוצבים בו מקפיאים ומקררים מנוטרים ואזור cgmp לאכסון כימיקלים וציוד מעבדה מתכלה. מתקן הייצור הניסיוני plant) (pilot של החברה מאפשר לה לייצר את חיסון השפעת המולטימרי בהתאם לנדרש לצורך המשך ביצוע הניסויים הקליניים המתקדמים של שלבים א' ו ב'. הקמת המתקן הנוכחי הושלמה בתחילת שנת 2012 והמתקן קיבל אישור GMP לאחר שעבר ביקורת,European QP בהתאם לדירקטיבה האירופאית. עלות הרכוש הקבוע הרכוש הקבוע של החברה )המורכב מציוד המעבדה, מריהוט, מתוכנות ומשיפורים במושכר(, בניכוי הפחת הנצבר בדו"חות הכספיים של החברה ליום 31 בדצמבר , ו 2011 הסתכם בכ 3,781 אלפי, בכ 3,285 אלפי ובכ 2,638 אלפי ש"ח בהתאמה. לפרטים נוספים אודות הרכוש הקבוע של החברה ר' ביאור 8 לדו"חות הכספיים המצורפים כפרק ג' לדוח

27 א מחקר ופיתוח ניסויים פרהקליניים בבעלי חיים החברה ביצעה מספר ניסויים פרהקליניים לבחינת הבטיחות והיעילות של מוצר החברה בעכברים ובחולדות. הניסויים הקליניים המפורטים להלן הראו כי מוצר החברה מעורר תגובה חיסונית לזנים שונים של וירוס השפעת. במהלך ניסויים אלו נרשמה תגובה חיסונית של הזרוע המסייעת, הנוגדנית והתאית, והניסויים האמורים סיפקו Proof of Concept לשלוש ההתוויות של מוצר החברה. להלן סיכום הניסויים הפרהקליניים שבוצעו על ידי החברה: תגובה חיסונית נוגדנית בעכברים בניסויים אלה נעשה שימוש בעכברים זהים זה לזה מבחינה גנטית )Inbred( ובעכברים שונים )Outbred( אשר מייצגים את השונות הגנטית באוכלוסייה. תוצאות הניסויים הראו כי נוצרה תגובה נוגדנית נגד זנים שונים של וירוס השפעת. בנוסף, הזרקת מוצר החברה ביחד עם Adjuvant הגדילה בצורה דרמטית את כמות הנוגדנים שתועדו. תגובת חיסון התאית במודל של עכברים טראנסגניים הניסוי שנערך בעכברים אלה נועד לבדוק את תגובת החיסון התאית לחיסון אשר משלימה את 30 התגובה הנוגדנית. לשם כך, במסגרת הניסוי, חוסנו העכברים פעם אחת ונמצא כי יש ללימפוציטים 31 שלהם יכולת להתרבות ולהפריש אינטרפרון גמא. ניסוי זה הראה כי כמות האינטרפרון שהופרשה הייתה גבוהה באופן משמעותי מהכמות שנמצאה בקבוצת הביקורת )ללא הזרקת מוצר החברה(. השפעת המינון על מידת התגובה החיסונית בעכברים נערכו ניסויים במודלים של עכברים וחולדות כדי לבדוק את המנה היעילה לחיסון. לשם כך, חוסנו העכברים במינונים שונים של החיסון )בין 50 מיקרוגרם ל 500 מיקרוגרם( ובהמשך הודבקו במנה קטלנית של וירוס. ניסוי זה הראה תגובה נוגדנית תלוית מינון: ככל שהמינון היה גבוה יותר, נוצרו יותר נוגדנים והמיגון היה יעיל יותר. מיגון מפני הדבקה בוירוס בעכברים במסגרת הניסוי, לעכברים מזנים שונים הוזרקו שלוש מנות של מוצר החברה ואחר כך העכברים הודבקו במנה ממיתה של וירוס. לאחר 5 ימים מיום ההדבקה ניתן היה לראות הישרדות משמעותית של המחוסנים לעומת קבוצת הביקורת. בקבוצה המקבילה ניתן היה לראות כמות וירוס מינימאלית, בריאות של הקבוצה המחוסנת לעומת כמות גדולה מאד של וירוס בקבוצה שלא קבלה חיסון. טוקסיקולוגיה בשלושה מתנים של החיסון בחולדות בהמשך לניסוי הראשוני ועל פי המלצת ה,FDA נערך ניסוי נוסף בו ניתנה מנת החיסון המקסימאלית המיועדת לבני אדם עם ובלי ה Adjuvant המתוכנן להינתן לבני אדם. בניסוי זה שנערך בחברה חיצונית ובתנאי 32,GLP ניתנו 3 הזרקות של המוצר בחולדות. במהלך הניסוי ובסיומו 33 נלקחו דגימות דם ורקמות מאיברי החולדות לבדיקה היסטופתולוגית. בסיכומו של דבר בהתאם תאי דם לבנים המהווים חלק ממערכת החיסון. חלבון המופרש מתא בתגובה לחדירה של גורמים פולשניים כגון וירוסים. תנאי עבודה נאותים במעבדה. סוג של בדיקת רקמה

28 א 26 לתוצאות הניסויים נמצא, כי החיסון היה בטוח לשימוש בחיות הניסוי, במינון מיקרוגרם עם ובלי Adjuvant למעט תגובות מקומיות וחולפות בנקודת ההזרקה. 500 ו 250 של ניסוי נוסף הראה שגם מינון של 1,000 מיקרוגרם ללא Adjuvant הינו בטוח לשימוש בחיות הניסוי למעט תגובות מקומיות וחולפות בנקודת ההזרקה. בדיקות שנערכו בעכברים ליעילות החיסון כנגד שפעת החזירים בחודש אוגוסט 2009 דיווחה החברה, כי בבדיקה שנעשתה בדמם של עכברים שחוסנו במוצר החברה שבפיתוח נמצאו נוגדנים שזיהו באופן ספציפי את וירוס A/H1N1 )"שפעת החזירים"(. אודות פרטים נוספים ר' דוח מיידי מיום 25 באוגוסט, 2009 ההפניה. בהמשך נמצא כי בחיסון מקדים לעכברים גם מפני וירוס מגפתי זה. בדיקות שנערכו בעכברים ליעילות החיסון כנגד שפעת העופות בחודש דצמבר 2012 )מס' אסמכתא: (, המובא על דרך )Primer( ביחד עם מוצר החברה ניתן להקנות הגנה נמצא כי מתן של החיסון המולטימרי אותו מפתחת החברה העלה באופן משמעותי את כמות הנוגדנים שנוצרה בעכברים ובהתאם עלה שיעור העכברים הנחשבים מוגנים )יובהר כי הנוגדנים שנמצאו בעכברים הינם מוכרים כנוגדנים המקנים הגנה מווירוס שפעת העופות(. כמו כן, בחודש אוגוסט, 2013, הודיעה החברה כי: א. בחודשים האחרונים קיבלה זנים נוספים של וירוסים של שפעת העופות לצורכי ביצוע בדיקות נוספות במסגרת הניסויים הפרה קליניים בעכברים כאמור בסעיף זה; ב. מניתוח התוצאות של הבדיקות הנוספות שבוצעו עולה, כי מתן החיסון המולטימרי העלה את אחוז העכברים, אשר הגיבו טוב יותר לחיסון האמור ובנוסף עולה כי ההגנה הנרכשת באמצעות חיסון החברה אינה רק לזן ספציפי של שפעת העופות אלא היא רחבה יותר וכוללת זנים נוספים של וירוס שפעת העופות. לפרטים נוספים ר' דוחות מיידיים מיום 10 בדצמבר, 2012, מיום 25 באוגוסט, 2013 ומיום 21 ביולי, 2011, )אסמכתאות: , ו בהתאמה(, המובאים על דרך ההפניה. ניסויים קליניים כללי כל תכנון ניסוי קליני, ותוצאות הניסויים בבעלי חיים שקודמים לו, מוגשים לרשויות הרגולטוריות בארץ בה נערך הניסוי. הרשות הרגולטורית רשאית לדרוש עריכת ניסויים נוספים מקדמיים לאישור הניסוי הקליני וכן לשנות את מתווה הניסוי הקליני אותו הגישה החברה. שינויים אלה יכולים להשפיע על הזמנים המתוכננים, עלויות ואופן ביצוע הפעולות על ידי החברה. זאת ועוד, רשויות רגולטוריות בארצות שונות יכולות לדרוש דרישות שונות. מהלך הניסויים הקליניים וביצוע השלבים השונים של הניסויים הוא המהלך הדרוש, בדרך כלל, לצורך קבלת אישור לשיווק מוצרים בתחום זה באותן מדינות בהן בוצעו הניסויים הקליניים. ככלל, ניתן לשווק את המוצר בכל מדינה בה אושר המוצר. עם זאת, ניתן לקבל אישורים במדינות שונות, גם אם הניסויים לא נערכו בפועל באותה מדינה בה מבוקש האישור כאמור. נכון למועד הדוח, החברה ביצעה את כל הניסויים הפרהקליניים והקליניים לדרישות הרגולטוריות בישראל. כמו כן, ניסוי נוסף באירופה החברה עורכת ניסוי שלב ב' בישראל בישראל ובהתאם BVX06( ) ומתכננת.) BVX07(

29 א 27 על אף האמור, כישלון של הניסויים הקליניים בשלב כלשהו יכול להביא להסקת מסקנות שיביאו לעריכת ניסוי נוסף או להפסקת הפיתוח כולו. החלטות אלה מתקבלות על סמך אופי התוצאות המתקבלות מהניסויים. החברה נעזרת ביועצים מקצועיים על מנת לבחון את אפשרויות עריכת הניסויים הקליניים בארצות שונות, השלכותיהן על עלות הניסויים, מהירות קבלת האישורים ודרך עריכת הניסויים. מידע זה ישוקלל עם המידע השיווקי לגבי המוצר העתידי בכל ארץ וכן עם נכונות הרשויות הרגולטוריות בארצות שונות להסתמך על אישורים ומחקרים שנעשו בארצות אחרות. שקלול המידע כולו יאפשר קבלת החלטות לגבי מיקום עריכת הניסויים הקליניים השונים להלן טבלה המרכזת את הניסויים הקליניים שבוצעו או המתוכננים על ידי החברה:

30 שם הניסוי )האם בתכנון, בביצוע או הסתיים( שלב הפיתוח בו נכלל הניסוי האם נפתח IND או IDE בגין הניסוי מטרת הניסוי הקליני מספר האתרים בהם יתבצע הניסוי מיקום גיאוגרפי של האתרים בהם יתבצע הניסוי מספר נבדקים מתוכנן במסגרת הניסוי א 28 מספר נבדקים שהצטרפו לניסוי נכון למועד פרסום הדו"ח אופי וסטאטוס הניסוי לו''ז של הניסוי אומדן עלות כוללת צפויה של הניסוי )באלפי ש"ח( עלות שנצברה ממועד תחילת הניסוי הקליני ועד מועד הדו"ח )באלפי ש"ח( תוצאות ביניים ותוצאות סופיות 1,571 02BVX הסתיים לב ' ש \ב' א יעד ראשי: בטיחות. יעד משני: יעילות חיסונית 1 בי"ח איכילוב, תל אביב גילאי 1819: מתן 2 מינונים עולים, בשני מתנים עם ובלי אדג'ובנט הסתיים ברבעון השלישי של שנת הסתיים בהצלחה 7,921 03BVX הסתיים שלב א'\ב' יעד ראשי: בטיחות. יעד משני: יעילות חיסונית 1 בי"ח איכילוב, תל אביב גילאי 7555: מתן עם ובלי אדג'ובנט החל ברבעון השלישי של 2009 והסתיים באפריל הסתיים בהצלחה 7,381 01BVX הסתיים שלב ב' יעד ראשי: בטיחות. יעד משני: יעילות חיסונית גילאי 1819: מתן 500 מיקרוגרם עם אדג'ובנט. החל בחודש אוגוסט 2010 והסתיים בחודש יוני.2011 הסתיים בהצלחה 3,879 05BVX הסתיים שלב ב' יעד ראשי: בטיחות. יעד משני: יעילות חיסונית 120 גילאי החל בחודש ספטמבר 2011 והסתיים בחודש פברואר 2012 הסתיים בהצלחה 06BVX בביצוע שלב ב' תואם מול משרד הבריאות בישראל בסטנדרט ICH תואם מול משרד הבריאות בישראל בסטנדרט ICH תואם מול משרד הבריאות בישראל בסטנדרט ICH תואם מול משרד הבריאות בישראל בסטנדרט ICH תואם מול משרד הבריאות בישראל בסטנדרט ICH IMPD טרם הוגש יעד ראשי: בטיחות. יעד משני: יעילות חיסונית 1 בי"ח איכילוב, תל אביב. בי"ח הדסה עיןכרם, ירושלים בי"ח איכילוב, תל אביב. בי"ח הדסה עיןכרם, ירושלים בי"ח איכילוב, תל אביב 36 גילאי החל בסוף נובמבר 2011 תוצאות ביניים צפויות ברבעון השני לשנת BVX מתוכנן* שלב ב' יעד ראשי: בטיחות. יעד משני: יעילות חיסונית כחיסון בשילוב עם חיסון קיים נגד שפעת העופות H5 5 הונגריה גילאי התחלה במהלך 2015 תוצאות צפויות ברבעון השלישי לשנת ,100 * החברה חתמה על הסכם לשירותי ניהול ובקרה של המחקר הקליני וכן על הסכם לייצור חיסון קיים של שפעת העופות לצרכי המחקר הקליני בקשר עם ניסוי זה.

31 א 29 ניסוי שלב ג' עם השלמת ניסוי BVX06 וניסוי,BVX07 החברה מתכוונת לפנות ל FDA במטרה לבצע ניסוי שלב ג' בשלוש ההתוויות הקיימות עבור מוצר החברה שבפיתוח. עריכת ניסויי שלב ג' ומתכונתם תלויים בתוצאות ניסויי השלבים הקודמים, וכן בגיוס המקורות הכספיים הדרושים לשם עריכתם ושאין כל וודאות כי החברה תצליח לגייסם. העלות המשוערת של כל אחד מניסויי שלב ג' מוערכת בשלב זה בסך של כ 25 מיליון דולר ארה"ב. נכון למועד הדוח, אין בידי החברה המימון הדרוש לצורך עריכת ניסויי שלב ג' בעצמה, והיא מעריכה כי לצורך עריכת הניסויים הנ"ל יהיה על החברה להתקשר במסגרת של שיתוף פעולה עם צדדים שלישיים בעלי מקורות מימון. בנוסף, החברה מעריכה כי תתקשר עם גורמים שלישיים לייצור מוצר החברה בכמויות הנדרשות לצורך ביצוע ניסויי שלב ג', כמפורט בסעיף לעיל הערכות החברה כאמור בסעיף 18.2 זה, הינן מידע צופה פני עתיד, כהגדרתו בחוק ניירות ערך, התשכ"ח 1968 המבוסס על המידע הקיים בחברה למועד הדו"ח. הערכות אלה עשויות שלא להתממש, כולן או חלקן, או להתממש באופן שונה מהותית מכפי שנצפה. הגורמים העשויים להשפיע על כך הינם תוצאות ניסויים עתידיים, שינוים ברגולציה, הצלחת החדרת החיסון האוניברסאלי של החברה, העדר מקורות מימון עתידיים, תנאי השוק, כניסה של מתחרים לשווקי היעד ו/או התממשות מגורמי הסיכון המתוארים בסעיף 32 להלן השקעות במחקר ופיתוח נכון ליום 31 בדצמבר 2012, ליום 31 בדצמבר 2013 וליום 31 בדצמבר 2011, החברה מימנה השקעות במחקר ופיתוח באמצעים עצמיים בסך של 6,777 אלפי ש"ח, בסך של 5,151 אלפי ש"ח, ובסך של 5,192 אלפי ש"ח בהתאמה. להלן טבלה המפרטת סכומים שהוכרו בדוחות הכספיים כהוצאות מחקר ופיתוח בהתאם לחלוקה כסכומים שהוכרו בדוחות כהוצאות וסכומים שהוכרו בדוחות כנכס מוחשי: נכון ל 31 בדצמבר התקופה סכומים שהוכרו בדוחות כנכס בלתי מוחשי סכומים שהוכרו בדוחות כהוצאות סכומים שהוכרו בדוחות כנכס בלתי מוחשי סכומים שהוכרו בדוחות כהוצאות סכומים שהוכרו בדוחות כנכס מוחשי סכומים שהוכרו בדוחות כהוצאות 6,777 5,151 הוצאות מחקר ופיתוח 5,192 כל ההנחות והנתונים בקשר עם השקעות צפויות במחקר ופיתוח הינם תחזיות, הערכות ואומדנים הצופים פני עתיד, כהגדרתו בחוק ניירות ערך, המבוססים בחלקם על הערכות החברה, בדבר התפתחויות ואירועים עתידיים אשר מועד התרחשותם, אם בכלל, אינו ודאי ואינו בשליטתה של החברה. הערכות אלה עשויות שלא להתממש, כולן או חלקן, או להתממש באופן שונה מכפי שהוערך, כתוצאה מגורמים שונים, וביניהם אי עמידה בלוחות זמנים ו/או אי השגת המימון הדרוש לצורך פיתוח המוצרים בשלבי הפיתוח השונים ו/או גורמים נוספים אשר אינם בשליטת החברה ו/או התממשות אי אילו מגורמי הסיכון הנזכרים בסעיף 32 להלן.

32 א מענקים מענקי המדען הראשי להלן יובא פירוט מענקים, אשר קיבלה החברה מאת המדען הראשי בשנים מזומן ובאלפי ש"ח(: שם המוצר פיתוח נוכחי אוניברסלי כנגד שפעת דור לחיסון מענקים שהתקבלו עבור תכנית מענקים שהתקבלו עבור תכנית 2013 מענקים שהתקבלו עבור תכנית ,337 2,611 סך המענקים שהתקבלו מהמדען הראשי למועד הדוח 16,638 תנאי השבת המענקים, לקבות לוחות זמנים להשבתם תנאי השבת המענקים הינם תחילת מכירות החיסון או מכירת הקניין הרוחני של החברה לגופים לא ישראלים. למועד הדוח תנאי השבת המענקים לא התקיימו. )על בסיס תניות מיוחדות בקשר למענקים ו/או תנאי השבתם אין מיוחדות תניות קבלת מימון מהאיחוד האירופאי מאגד )קונסורציום( יוניסק )UNISEC( אשר החברה שותפה בו זכה למענק של שישה מליון אירו מהאיחוד האירופאי אשר מתוכו החברה צפויה לקבל מימון בסך כולל של כחצי מיליון אירו. הסכם המסגרת המסדיר את כללי הקונסורציום, אשר במסגרתו נחתם הסכם לקבלת המימון כאמור, נכנס לתוקף החל מיום 1 באוקטובר 2013 )להלן: "הקונסורציום"( וימשך ארבע שנים. החברה, ו 11 גורמים נוספים התקשרו בהסכם עם מחלקת הפארמה, הטכנולוגיה והביומפרמה של אוניבסיטת גרונינגן )להלן: "המתאם"( בכפוף להסכם המסגרת. במסגרת ההסכם, החברה תוביל ותרכז את המחקר על התגובות התאיות כסמן אפשרי ליעילות חיסוני שפעת אוניברסאליים. בהתאם להסכם, תוצאות ניסויים אשר מהווים קניין רוחני יהיו בבעלות הגוף המבצע את העבודה במסגרת ההסכם. ההסכם מאפשר לחברה להתקשר עם קבלני משנה לצורך מילוי התחייבויותיה כל עוד החברה תישאר צד להסכם. בנוסף, ההסכם קובע את אופן קבלת ההחלטות בין המשתתפים, ובנסיבות מסוימות, את זכויות הוטו השמורות לכל אחד מהמשתתפים בהסכם. כל התשלומים ישולמו לחברה על ידי המתאם בהתאם ללוח תשלומים. כספים המגיעים לחברה על ידי המתאם אשר לא הוצאו על ידה למטרת המחקר יושבו למתאם. באם החברה תביא את ההסכם לסיומו היא תידרש להשיב את כל הסכומים שהועברו לה למעט סכומים שאושרו על ידי המתאם. ההסכם כפוף לחוקי האיחוד האירופי ולחוקי בלגיה, ולבית הדין של האיחוד האירופי תהיה הסמכות הבלעדית בגין הסכם זה

33 א 31 כמו כן, החברה מתכוונת לערוך ניסוי קליני עם מוצר החברה,,BVX07 כחיסון מקדים לזן שפעת העופות,H5N1 וראו סעיף לעיל. 19. נכסים לא מוחשיים לחברה יש זכויות בנוגע לפטנטים רשומים ולבקשות פטנט הממתינות לאישור, המכסים את הידע והמוצר הייחודיים של החברה וכן את היישומים למוצר זה. פורטפוליו הפטנטים מכסה בקשות פטנט בבעלות החברה )המכסים טכנולוגיות ומוצרים שהומצאו ופותחו בחברה עצמה( וכן פטנטים ויישומים בבעלות חברת ידע, בהם יש לחברה זכות שימוש בלעדית, בכפוף לאמור בהסכם הרישיון כמפורט בסעיף 28.1 להלן. הנהלת החברה קובעת את מדיניות החברה בתחום ההגנה על הקניין הרוחני של החברה וזאת בהתייעצות עם יועציה המקצועיים של החברה להלן פירוט משפחות הפטנטים: משפחה מספר 1 בנושא Improved Influenza Vaccine אמצאה זו מתייחסת באופן כללי לחיסונים נגד שפעת עבור בניאדם ובעליחיים ובאופן ספציפי לחיסונים בעלי טווח פעולה רחב הן מבחינת זמן והן מבחינת הגנה נגד זנים שונים של שפעת. הממציאים: רות ארנון, תמר בן ידידיה. משפחה זו, על שם חברת ידע, נמצאת ברישיון בלעדי של החברה משפחה מספר 2 בנושא PeptideBased Vaccine for Influenza האמצאה מתייחסת לחיסון מבוסספפטיד נגד שפעת. באופן ספציפי מתייחסת האמצאה לחיסון המורכב מאפיטופים שונים של וירוס השפעת. הממציאים: רות ארנון, תמר בן ידידיה, רפאל לוי. משפחה זו, על שם חברת ידע, נמצאת ברישיון בלעדי של החברה משפחה מספר 3 בנושא Multimeric Multiepitope Influenza Vaccines האמצאה מתייחסת לחיסון נגד שפעת המכיל מספר עותקים של מספר אפיטופים שונים של וירוס השפעת. באופן ספציפי מתייחסת האמצאה לחיסון של החברה הנמצא בפיתוח קליני. הממציאים: תמר בן ידידיה ויוסי זינגר. משפחת פטנטים זו נמצאת בבעלות החברה משפחה מספר 1 בנושא Multimeric Multiepitope Polypeptides in Improved Seasonal and Pandemic Influenza Vaccines האמצאה, שבבעלות החברה, מתייחסת לשימוש בחיסון המולטימרי לשיפור היעילות של חיסון עונתי או פנדמי מסחרי. הממציאים: תמר בן ידידיה וג'ורג' לאוול. המשפחה נמצאת בבעלות החברה.

34 א 32 שם הפטנט ותיאור להלן טבלה המסכמת את הפטנטים המהותיים הרשומים בחברה למועד הדו"ח: הזכויות מדינות בהן נרשם בפטנט מועד קדימות מס' הבקשה מס' הפטנט תאריך הגשה תאריך הרישום מועד פקיעה צפוי של הפטנט נובמבר 2018 נובמבר 2019 אוגוסט 2020 נובמבר 2018 נובמבר 2018 נובמבר 2018 נובמבר 2018 נובמבר 2018 מדינות/ יבשות בהן הבקשה נמצאת בהליכי, בחינה, רישום או תלויה ועומדת נובמבר / אוסטרליה ארה"ב ידע, רשיון בלעדי לחברה / ארה"ב קוריאה ישראל PA/A/ מקסיקו 2001/ ניו זילנד קנדה Peptide Based Vaccine for Influenza תרכיב לאינפלואנצה מבוסס על פפטידים אירופה )אוסטריה, בלגיה, דנמרק, צרפת, גרמניה, איטליה, הולנד, ספרד, שוויץ, בריטניה( הונג קונג ארה"ב ידע, רשיון בלעדי לחברה נובמבר 2018 ינואר 2027 דצמבר 2026 בבעלות החברה דצמבר 2026 דצמבר 2026 דצמבר 2026 אוגוסט 2027 ברזיל, קנדה, אירופה, הודו, ישראל, קוריאה, ארה"ב / אירופה )אוסטריה, בלגיה, צרפת, דנמרק, יון, גרמניה, אירלנד,איטליה, לוקסמבורג, פורטוגל, הולנד, שוודיה, ספרד, שוויץ, בריטניה( אוסטרליה קנדה ישראל ZL MXA/A/ 2010/0012 אוסטרליה סין ארואסיה )רוסיה( מקסיקו Improved Influenza Vaccine חיסון משופר לשפעת Multimeric Multiepitope Influenza Vaccines חיסוני אינפלואנצה מולטימריים

35 א 33 שם הפטנט ותיאור הזכויות מדינות בהן נרשם בפטנט מועד קדימות מס' הבקשה מס' הפטנט תאריך הגשה תאריך הרישום מועד פקיעה צפוי של הפטנט מדינות/ יבשות בהן הבקשה נמצאת בהליכי, בחינה, רישום או תלויה ועומדת אוגוסט הונג קונג יפן ארה"ב / להלן טבלה המפרטת את הבקשות לרישום בגין פטנטים מהותיים: שם הפטנט ותיאור הזכויות בפטנט בהן מדינות/יבשות נמצאת הבקשה בחינה, בהליכי, תלויה או רישום ועומדת ברזיל מועד מס' הבקשה תאריך הגשה קדימות מס' הפטנט תאריך הרישום מועד פקיעה צפוי של הפטנט דצמבר 2026 PI /DELNP/ קנדה 36 אירופה בבעלות החברה הודו ישראל Multimeric Multiepitope Influenza Vaccines חיסוני אינפלואנצה מולטימריים קוריאה 11/ פברואר / בבעלות החברה ארה"ב אוסטרליה קנדה סין הונג קונג ארה"ב multimeric multiepitope polypeptides in improved seasonal and pandemic influenza *vaccines למיטב ידיעת החברה, לא הוגשה כל התנגדות ו/או נתקלה בקשיים ו/או עיכובים בקשר עם בקשות שהוגשו על ידי החברה לרישום פטנטים מהותיים ו/או בקשר עם פטנטים מהותיים רשומים לרבות תביעות שהוגשו כנגד הפטנטים האמורים ואשר החברה מעריכה כי יש בהן כדי להשפיע לרעה על רישום הפטנט או על זכויות שכבר נרשמו. הערכת החברה בעניין הליכי רישום הפטנטים המפורטים לעיל, הינה מידע צופה פני עתיד, כהגדרתו בחוק ניירות ערך, המבוסס על הערכות החברה הנובעים ממידע ומסמכים המצויים ברשותה מגורמים לפרטים נוספים, ר' דיווח מיידי של החברה מיום 10 בפברואר, 2011 )מס' אסמכתא: (, המובא על דרך ההפניה. לפרטים נוספים, ר' דיווח מיידי של החברה מיום 29 באוקטובר, 2011 )מס' אסמכתא: (, המובא על דרך ההפניה. הפטנט אושר בשנת 2011 וניתן בתאריך 25 במרץ 2015, החל מיוני 2015 יתחיל תהליך ולידציה במדינות האירופיות הנבחרות

36 א 31 מקצועיים הרלבנטיים בנוגע לרישום הפטנטים. הערכות אלה עשויות שלא להתממש, כולן או חלקן, או להתממש באופן שונה מכפי שנצפה. יצוין, כי ההוצאות הצפויות לשנת 2015 הנובעות מהגשה, טיפול ואחזקת הפטנטים ובקשות הפטנט שבבעלות החברה או ברישיון החברה מוערכות בסך של כ 150,000 עד 600,000 ש"ח, מתוכם כ 180,000 ש"ח לחידוש פטנטים. החברה מעריכה כי נכון למועד הדו"ח מצוי בידיה כל הקניין הרוחני הדרוש לה לשם השלמת פיתוח מוצריה. 20. הון אנושי 20.1 המבנה הארגוני של החברה בתרשים שלהלן מתואר המבנה הארגוני של החברה: מצבת עובדי החברה: נכון למועד הדוח מועסקים בחברה 16 עובדים. להלן טבלה המרכזת נתונים בדבר מצבת כוח האדם של 37 החברה: 20.2 תפקיד כוח האדם בחברה סמוך למועד פרסום הדו"ח כוח האדם בחברה ליום כוח האדם בחברה ליום ניהול ואדמיניסטרציה מחקר ופיתוח לא כולל פרופ' רות ארנון, יו"ר הועדה המייעצת של החברה, המועסקת במשרה חלקית. שניים מתוכם )מנכ"ל החברה ומנהל הכספים( מועסקים ע"י החברה בהסכם למתן שירותים. טכנאי חיות מועסק ע"י החברה בהסכם למתן שירותים