Position Paper נייר עמדה ניהול מטופלות עם תשובה לא תקינה של משטח מצוואר הרחם משטח ציטולוגי SMEAR( )PAP או בדיקת זני HR-HPV נכתב על ידי: ד"ר אפרים סיגלר )יו"ר( ד"ר אדוארדו שכטר פרופ' יעקב בורנשטיין פרופ' צבי ואקנין ד"ר יעקב סגל ד"ר יפעת כדן ד"ר יקיר שגב בשם: החברה הישראלית לקולפוסקופיה ופתולוגיה של צוואר הרחם והעריה האיגוד הישראלי למיילדות וגינקולוגיה נייר עמדה מספר 113 מהדורה שלישית י נ ו א ר 2 0 2 0 ההסתדרות הרפואית בישראל המכון לאיכות ברפואה
ניירות עמדה מתפרסמים ככלי עזר לרופא/ה ואינם באים במקום שיקול דעתו/ה בכל מצב נתון צוות עדכון נייר העמדה 2015 ד"ר אדוארדו שכטר ד"ר אפרים סיגלר ד"ר צבי ואקנין ד"ר יעקב סגל ד"ר ווד פרנסיס* ד"ר חגית שפירא* ד"ר רחל בכר ד"ר רמי מושונוב *מכבי שירותי בריאות צוות כתיבת נייר העמדה 2010 ד"ר שגית ארבל-אלון פרופ' יעקב בורנשטיין ד"ר ענבר בן שחר פרופ' עמי ברעם פרופ' עופר לביא פרופ' שמואל לוריא ד"ר רמי מושונוב ד"ר אפרים סיגלר פרופ' דיאנה פרוס* פרופ' ויקי קרנר* ד"ר אדוארדו שכטר *חברות האיגוד הפתולוגי אושר במועצת האיגוד הישראלי למיילדות וגינקולוגיה ב- 14.3.2018 במקום שהוא קיים, דירוג ה- EBM יופיע בצבע ירוק 2 ניהול מטופלות עם תשובה לא תקינה של משטח צוואר הרחם
משטח ציטולוגי מצוואר הרחם Test( )Pap ובדיקת זני HR-HPV משמשים כאמצעי סריקה לגילוי מוקדם של מצבים טרום סרטניים וסרטן של צוואר הרחם. מטרת נוהל זה להגדיר ניהול מקרים בהם מתקבלת תשובה לא תקינה במשטח ציטולוגי או בדיקה חיובית לזני HR-HPV.)High Risk- Human Papilloma Virus) זני HR-HPV מוגדרים זנים 18 16, ושניים עשר הזנים: 31,33,35,39,45,51,52,56,58,59,66,68. בירור וטיפול בנשים עם ממצא לא תקין במשטחים מצוואר הרחם נקבע לפי הסיכון לגילוי נגע טרום סרטני 2-3 )נט"ס 2-3(, (CIN 2-3) Cervical Intraepithelial Neoplasia או ממצא של סרטן פולשני של צוואר הרחם. טבלה מס' 1 מפרטת את הסיכון לנגעים טרום סרטניים וסרטן צוואר הרחם בהתאם לתשובות ציטולוגיות וממצא זני -.HR-HPV בנספח לנייר העמדה מובא הרקע התיאורטי המפורט להמלצות נייר העמדה. טבלה מספר 1: הטבלה מפרטת את הממצאים הפתולוגיים בתשובות ציטולוגיות וזני HR-HPV משטח ציטולוגי/ HPV סיכון Cervical Cancer סיכון CIN 2-3 HR-HPV POSITIVE ישראל ישראל 1% 12% ]2[ *8.7% 7%-12% 36% 40%-51% ASC-US PERSISTENT ASC-US * ASC-US 2.3% 26%-68% ]4[ 27.8% 74%-88% ASC- H ישראל ]5[ 17.5% 12%-17% ]5[ 44.7% 76%. LOW SIL ישראל ]6[ 6.7% 3%-17% ]6[ 53% 9%-38% AGC ]8[ ]7[ 2% -7% ]7[ 60%-97% HSIL 1 year risk ]9[ 0.08% ]9[ 0.8%-4.1% PAP NEG - HR-HPV 3 ניהול מטופלות עם תשובה לא תקינה של משטח צוואר הרחם
ניהול על פי התשובה של הבדיקה הציטולוגית או בדיקת HR-HPV סריקה לזיהוי זני HR-HPV )ראה תרשים מספר 1( 1. במידה ו- HR-HPV שלילי, מומלץ לבצע סריקה רוטינית כעבור 3-5 שנים. במידה ו- HR-HPV חיובי, יש לבצע משטח פאפ )PAP( ציטולוגי. 2. במידה ו- HR-HPV חיובי ומשטח PAP לא תקין, יש להפנות את המטופלת לבדיקת קולפוסקופיה. 3. במידה ו- HR-HPV חיובי לזנים 16/18 ומשטח PAP תקין, יש להפנות את האישה לבדיקת קולפוסקופיה. בהיעדר ממצא פתולוגי בבירור, יש לעקוב אחר המטופלת כל 6 חודשים באמצעות משטח ציטולוגי ובדיקת קולפוסקופיה, ולשקול ביצוע בדיקה לזיהוי זני.HR-HPV 4. במידה ו- HR-HPV חיובי לזנים אחרים, שאינם 16/18 ומשטח PAP תקין, יש לחזור על בדיקת HR-HPV ועל משטח PAP כעבור 6-12 חודשים בהתאם לשיקול קליני. אם הבדיקות תקינות יש לחזור למעקב כל 3-5 שנים, ואם הן אינן תקינות יש להפנות את האישה לבדיקת קולפוסקופיה. 5. במידה ו- 16/18 HPV חיובי במשך שנתיים ללא ממצא פתולוגי או ציטולוגי חריג, יש לשקול אפשרות של ניתוח כריתת לולאה אבחנתי, בעיקר, בנשים שסיימו את תכנון המשפחה. 4 ניהול מטופלות עם תשובה לא תקינה של משטח צוואר הרחם
בירור משטח )ASC( Atypical Squamous Cells קבוצה זו מהווה כ- 4% מהתשובות הציטולוגיות והיא מתחלקת לשתי תת קבוצות שניהולן שונה: 1. ASC-US - Atypical Squamous Cells of Undetermined Significance. 2. ASC-H - Atypical Squamous Cells - HSIL cannot excluded. תדירות הדיווח של המעבדות על ASC-US היא כ- 4.7% ושל ASC-H כ- 0.4%. השיעור של שאת ממארת בקרב נשים עם ASC-US נעה בין.]1,2,3[ 0.2%-1% נמצא כי שיעור ה- 2-3 CIN בקרב נשים עם ASC-US הוא 12%-7% לעומת 68%-26% אצל נשים עם. [1,2,3] ASC-H ועל כן, במסגרת בירור ממצא של ASC-US במשטח פאפ ניתן לבחור באחת משלוש האפשרויות )תרשים מספר 2(: 1. ביצוע קולפוסקופיה מיידית - היתרון הוא קבלת אינפורמציה מיידית על נוכחות או היעדר ממצא בעל חשיבות )רגישות של 90%-70% לגילוי מצב בלתי תקין בצוואר(. החסרונות הם חרדה מיותרת, עלויות גבוהות ולעיתים, טיפולים מיותרים של נגעים שהיו חולפים ספונטנית. באם קולפוסקופיה תקינה יש לחזור על משטח PAP כעבור שנה. אפשר לבצע גרידה של תעלת צוואר הרחם (Endocervical Curettage) ECC לנשים ללא ממצא חריג גם אם הקולפוסקופיה TYPE 1 או.TYPE 2-3 2. בדיקות חוזרות של PAP כעבור 6 ו- 12 חודשים במידה והבדיקה הציטולוגיה החוזרת אינה תקינה ASC-US( ומעלה(, המטופלת תופנה לקולפוסקופיה. רגישות הבדיקה לגילוי CIN 2-3 היא 85%-67%. יתרון השיטה הוא המחיר הזול, החסרונות הם עיכוב באבחנת CIN 2-3 או אף של סרטן, וכן, קושי בהיענות לצורך במעקב..3 בדיקה לנוכחות High Risk HPV-DNA ארבע עשרה זנים מוגדרים כזנים בעלי סיכון לגרימת סרטן בצוואר הרחם. הזנים הם 16/18 ושניים עשר הזנים: 31/33/35/39/45/51/52 56/58/59/66/68. בנשים בעולם עם ממצא של סרטן בצוואר הרחם, בכ 85%-90% נמצאו זני - HR-HPV [10]. בישראל בשתי עבודות נמצאו זני HR-HPV ב- 89%-93% מהנשים עם ממצא סרטני בצוואר הרחם ]11,12[. אם מתגלים זני HR-HPV תבוצע קולפוסקופיה. במידה ומתקבלת תשובה של ASC-US ובדיקת זני HR-HPV שלילית, יש לחזור על משטח PAP כעבור שנה. במידה ומשטח ה- PAP החוזר תקין יש לעבור למעקב שגרתי כל 3 שנים. במידה ונמצא ממצא חוזר של ASC-US יש להפנות את המטופלת לבדיקת קולפוסקופיה. תרשים - 2 ניהול מטופלת עם תשובה של ASC-US ASC-US PAP חוזר לאחר 6 ו- 12 חודשים בדיקת HPV -HR )מומלץ) קולפוסקופיה תקינה ASC באחת מהבדיקות שתי הבדיקות תקינות HPV-HR חיובי HPV-HR שלילי המשך מעקב שגרתי ASC חוזר PAP לאחר 12 חודשים פאפ תקין 5 ניהול מטופלות עם תשובה לא תקינה של משטח צוואר הרחם
ASC-US במתבגרות וצעירות עד גיל 24 שנים במתבגרות, שיעור נוכחות ה- HPV גבוה במידה ניכרת לעומת נשים בוגרות מעל גיל 29 )כ- 71% בין גילאי 18-22 לעומת 31% בגיל 29(. הניהול המיטבי הינו מעקב באמצעות משטחים ציטולוגיים חוזרים כעבור 12 חודשים. במתבגרות השימוש בבדיקת זני HR-HPV יגרום למספר גבוה של קולפוסקופיות מיותרות, וחרדה רבה, כאשר זיהום ב- HPV בגיל הזה מצביע על זיהום חולף, במרבית המקרים, ולא על זיהום מתמיד. לפיכך, יש מקום להעדיף להשתמש בבדיקות פאפ חוזרות. אחרי 12 חודשים רק מתבגרות עם תשובה של HGSIL/AGC/ASC-H או חמורה יותר תופנינה לקולפוסקופיה. כאשר התשובה היא,ASC-US/LSIL אפשר להמתין עד 12 חודשים. במידה, וממצא זה מתמיד או מופיע ממצא חמור ממנו יש לבצע קולפוסקופיה. ASC-US בנשים בתקופת המנופאוזה בדיקות HPV מאוד יעילות בקבוצה זו ולכן, השימוש בהן מומלץ. ASC-US בנשים מדוכאות חיסון ASC-US שכיח אצל נשים עם HIV ואצל נשים עם מצב של דיכוי מערכת החיסון מסיבות אחרות. בקבוצת נשים זו יש לבצע קולפוסקופיה. בירור משטח ASC-H ASC-H מופיע בכ- 0.4% מכלל המשטחים וקשור ל- 2-3 CIN ב- 26%-68% מהמקרים, ולסרטן צוואר הרחם ב- 2.3% מהמקרים. מומלץ, לבצע קולפוסקופיה בכל מקרה. במידה והקולפוסקופיה תקינה, מומלץ לחזור על הפאפ והקולפוסקופיה כעבור 6 ו- 12 חודשים או לבצע HPV TEST לאחר 6 חודשים. בירור משטח LOW - SIL Low grage SIL מופיע בכ- 1.5% מכלל המשטחים וקשור ל- 2-3 CIN ב- 15%-30% מהמקרים. קולפוסקופיה מומלצת לבירור בנשים אלה, למעט אצל מתבגרות. במידה וקולפוסקופיה תקינה )כולל ECC בנשים לא הרות( מומלץ, לחזור על פאפ וקולפוסקופיה כעבור 6 ו- 12 חודשים או לבצע HR-HPV TEST כעבור 12 חודשים. יש להמשיך, לאסוף נתונים על הימצאות זני HR-HPV בנשים עם Low SIL ולשקול המלצה לבירור ראשוני של זני HR-HPV בנשים אלו. LOW-SIL במתבגרות בקבוצה זו קיים אחוז גבוה של היעלמות ספונטנית של הנגעים בכ- 91% מהמקרים תוך 36 חודשים. מומלץ, לחזור על פאפ כל שנה. אם בפאפ החוזר נמצא High-SIL יש לבצע קולפוסקופיה. אחרי 24 חודשי מעקב, אם מתקבלת תוצאה של ASC- US או תשובה חמורה יותר מכך, יש לבצע קולפוסקופיה. אם התשובה תקינה חוזרים למעקב שיגרה. עקב שכיחות גבוהה של HR-HPV במתבגרות, אין המלצה לבצע בדיקת HR-HPV בקבוצה זו. בירור משטח High-SIL High-SIL יימצא בפחות מאחוז אחד מכלל משטחי הפאפ, אבל בכ 60%-97% מהנבדקות, יהיה ממצא זה קשור בנוכחות של CIN 2-3 וב- 2%-7% תמצא שאת פולשנית ]7,8[. על כן מומלץ, לבצע קולפוסקופיה מיידית ובמקרים שבקולפוסקופיה וב- ECC לא מזהים ממצא פתולוגי, קיימת הוריה לקוניזציה )לאחר בדיקה מחדש של משטח הפאפ(. יש לציין, שפעולה זו מגדילה את הסיכון ללידות מוקדמות, לידת יילוד במשקל נמוך וירידת מים מוקדמת. לפיכך, יש מקום להפעיל שיקול דעת מיוחד בנשים המעוניינות בפוריות. אין הוריה לשימוש בבדיקות לנוכחות.HR-HPV ניתן לבצע טיפול מיידי ללא ביצוע ביופסיות )בגישת )SEE AND TREAT על-ידי כריתת לולאה, רק לאחר ביצוע קולפוסקופיה. במתבגרות, אין מקום לביצוע טיפול מיידי של כריתת לולאה ללא ביופסיה מקדימה. במתבגרות, במידה ולא התגלה CIN 2-3 בביופסיה בעקבות קולפוסקופיה, יש מקום למעקב על ידי ציטולוגיה, קולפוסקופיה ולשקול ביצוע ECC מדי 6 חודשים. בירור משטח AGC )Atypical Glandular Cells( AGS מופיעים בכ- 0.3% ממשטחי הפאפ אך קשורים בשיעור גבוה ל- 2-3 CIN וסרטן פולשני. קבוצה זו נחלקת לתת קבוצות: 1. AGC-NOS רומז על שינויים ראקטיביים. 2. NEOPLASIA AGC-FAVOR קיים בסבירות גבוהה חשד לדיספלסיה. AGC-NOS קשור ל- 2-3 CIN ב- 9%-53% מהמקרים ]1,6[, לעומת עד 96% בקבוצת [1] NEOPLASIA.FAVOR לפאפ רגישות נמוכה לגילוי נגעים אנדוצרויקלים. אין די נתונים כדי להמליץ על שימוש ב- test HPV במקום בירור על ידי קולפוסקופיה. 6 ניהול מטופלות עם תשובה לא תקינה של משטח צוואר הרחם
לכן, ההמלצה היא: לבצע קולפוסקופיה מיידית ובנוסף.ECC כשהמטופלת היא בגיל 35 ומעלה, או שהיא מתלוננת על דמם לא מוסבר, קיימת הוריה לבצע גם.ENDOMETRIAL SAMPLING כאשר הבירור תקין: אם מדובר ב- AGC-NOS מומלץ, לחזור על הפאפ כל 4-6 חודשים עד לקבלת 4 תשובות עוקבות של פאפ תקין. כאשר התשובה היא FAVOR NEOPLASIA יש הוריה לקוניזציה אבחנתית וטיפולית. הרקע התיאורטי להמלצות: ניהול המקרים של ASC-US ישנן 3 אפשרויות לנהל מקרים אלו: 1. ביצוע קולפוסקופיה מיידית 2. בדיקות חוזרות של PAP במרווחי זמן )כעבור 6,12 חודשים(.3 בדיקת )High Risk HPV) HR-HPV בעבודות רבות, נמצא אחוז שונה של HPV TEST חיובי בנשים עם תשובה ציטולוגית ראשונית של,ASC-US השכיחות נעה בין 25% ל- 69%, בהתאם לגיל ולשכיחות נגיף הפפילומה באותה אוכלוסייה, כאשר שכיחות הנגיף נעה בסביבות 50% בגיל 20 ומתייצבת בסביבות ה- 10% מעל גיל 30. בישראל נמצא HR-HPV חיובי ב- 47.6% מהנשים בגיל 25-30 עם [1] ASC-US, ובמחקר ATHENA רק 23% מהנשים בגיל זה היו חיוביות ל- HR-HPV [13]. בישראל בעבודה של 733 נשים עם ממצא של HR-HPV - במשטח ציטולוגי, נמצאו זני ASC-US ב- 36% מהנשים ובסיום הבירור התגלה ממצא של CIN 2-3 ב- 12% מהנשים מתוכן ב- 1% התגלתה שאת פולשנית. מתוך 472 נשים שהיו HR-HPV שליליות, התגלה CIN 2-3 ב- 3% )14/472(, אך הן מהוות 4% מכל הנשים עם.CIN 2-3 בעבודה אחרת, מתוך 138 נשים שליליות ל- HR-HPV עם ממצא חוזר של ASC-,US התגלה ממצא של CIN 2-3 ב- 8.7% ]2[. במדינות רבות באירופה, מקובל במקרי ASC-US לבצע בדיקת זני HR-HPV כצעד ראשון בבירור. באנגליה, החל משנת 2015 בנשים עם ממצא ציטלוגי של ASC-US או LSIL מבצעים בדיקת.HR-HPV באם הבדיקה חיובית הן מופנות לקולפוסקופיה ובאם הבדיקה שלילית הן חוזרות למעקב שיגרתי של משטח ציטולוגי כל 3 שנים ]14[. AMERICAN SOCIETY OF COLPOSCOPY AND CERVICAL ASC- קבעו בשנת 2012 שבמקרים של PATHOLOGY US ניתן לחזור על משטח ציטולוגי כעבור שנה, אך קיימת עדיפות לבדיקת HR-HPV וכאשר HR-HPV חיובי, יש התוויה לקולפוסקופיה. אם לא מאובחנת פתולוגיה בבירור הקולפוסקופי, מומלץ לחזור על המשטח הציטולוגי כעבור 12 חודשים או לחזור על ה- HR-HPV כעבור שנה. אם בדיקת HR-HPV שלילית באישה עם,ASC-US מומלץ, לחזור על משטח PAP ציטולוגי ובדיקת (CO-TESTING) HR-HPV כעבור 3 שנים ]7[. במחקרים נמצאה עדיפות לשימוש בבדיקת נוכחות דנ"א על פני שתי האפשרויות האחרות, מאחר והיא תחסוך בין 60%-40% ממספר הקולפוסקופיות. יחס עלות תועלת של חלופה זו הוכח. הרגישות לגילוי CIN 2-3 בנשים עם ASC-US היא 100%-83% וה- value negative predictive הוא של 98%, כך, שהיעדר ארבעה עשר זני,HR-HPV מקטין מאד סיכון לנגע +2.CIN חסרונות השיטה הם שכיחות גבוהה של (60%-31%) HR -HPV בקרב נבדקות צעירות ולפיכך, הפניות מרובות לקולפוסקופיה וביופסיה. במקרה ונמצא ASC-US בבדיקת פאפ נוזלי,)LBC( ניתן לבצע מאותה דגימה את בדיקת ה- DNA testing( )Reflex HPV ובכך, להימנע מלהזמין את האישה לבדיקה חוזרת וכן, להימנע מביצוע קולפוסקופיה מיותרת לאותן נשים השליליות ל- HPV.High Risk כיום מאושרות בארה"ב בדיקות HPV ל- 14 זנים שונים I(,)Hybrid Capture II, COBAS 4800 אשר מתבצעות במקביל לבדיקה הציטולוגית, לנשים בגיל 25-30 ומעלה, או לנשים בכל גיל, עם תוצאות לא ברורות. Negative","Double מושג המתאר גם ציטולוגיה וגם מבחן HPV שליליים, הוא בעלNegative,predictive value מאוד גבוה ויכול לאפשר שינויים בשגרת המעקב כגון: הגדלת המרווחים בין הבדיקות. בירור משטח LOW-SIL LG-SIL מופיע בכ- 1.5% מכלל המשטחים וקשור ל- 2-3 CIN ב- 15%-30% מהמקרים. קולפוסקופיה מומלצת לבירור בנשים אלה למעט במתבגרות. בארה"ב נמצא שבדיקת - HR-HPV הייתה חיובית ב- 77% מהנשים ]7[, לכן, אין המלצה לבדיקת זני HR-HPV בנשים אלו. באנגליה שבדיה ופולין מבצעים בדיקת זני HR-HPV בנשים עם [15] LSIL. עבודה בישראל בנשים עם LSIL במשטח ציטולוגי מצאה HR-HPV ב- 44.7% מהנשים ]5[, ובנשים עם ממצא של CIN 1 נמצאו זני HR-HPV ב- 35.1% מהמקרים ]16[. בנשים עם ממצא של LSIL-LG מומלץ לבצע קולפוסקופיה. ניתן, לשקול ביצוע HR-HPV כבירור ראשוני. 7 ניהול מטופלות עם תשובה לא תקינה של משטח צוואר הרחם
רשימת מקורות 1. Saet Y, Shvartztuch O, Siegler E. Inter-Laboratory Variation in Objective Measures of HR-HPV and CIN2in Women Referred due to ASCUS results in the Pap TestAnnual meeting The Israel Society for Quality in Health Care 22.11.2017 Tel Aviv. 2. Guilburd T,Bassal R, Shapira H, Azuri J,Zandbank J Schecter E Management of women with recurrent cytological atypia without colposcopic correlation. Israeli Society of Colposcopy Meeting 12.5.2017 Ramat Gan. 3. Wright TC Jr, Massad LS, Dunton CJ, Spitzer M, Wilkinson EJ, Solomon D; 2006 ASCCP-Sponsored Consensus Conference : 2006 consensus guidelines for the management of women with abnormal cervical screening tests. J Low Genit Tract Dis. 2007 Oct;11[4]:201-22. 4. Diaz Del Arco C, Sanabria Montoro MC, García López D, Rodríguez Escudero E, Fer Clinical Relevance of ASC-H Cytologies: Experience in a Single Tertiary Hospital nández Aceñero MJ. Acta Cytol. 2016;60[3]:217-24. 5. Shteinvil R, Siegler E HPV types in LSIL/CIN1 women in northern Israeli population: MD thesis 16.11.2014 Faculty of Medicine Technion, Haifa. 6. Gutman G1, Bachar R, Pauzner D, Lessing JB, Schejter E. Clinical evaluation of atypical glandular cells of undetermined significance upon cervical cytologic examination in Israeli Jewish women. Br J Cancer. 2004 Jun 1;90(11):2194-6. 7. Massad LS1, Einstein MH, Huh WK, Katki HA, Kinney WK, Schiffman M, Solomon D, Wentzensen N, Lawson HW; 2012 ASCCP Consensus Guidelines Conference 2012 updated consensus guidelines for the management of abnormal cervical cancer screening tests and cancer precursors. Low Genit Tract Dis. 2013 Apr;17(5 Suppl 1):S1-S27. 8. Kärrberg C1, Brännström M, Strander B, Ladfors L, Rådberg T Colposcopically directed cervical biopsy during pregnancy; minor surgical and obstetrical complications and high rates of persistence and regression. Acta Obstet Gynecol Scand. 2013 Jun;92[6]:692-9. 9. Saslow D & al Screening Guidelines for Prevention and Early Detection of Cervical Cancer Am J Patho 2012;137 ; 516-542. 10. de Sanjose S1, Quint WG, & all. Human papillomavirus genotype attribution in invasive cervical cancer: a retrospective cross-sectional worldwide study. Lancet Oncol. 2010 Nov;11(11):1048-56. 11. Siegler E,Sharir K, Lavie O, Saked-Misan P, Machulki L, Auslender R,Segev Y; The prevalence of HPV types in women with CIN 2-3 or cervical cancer in Haifa district, Israel: Minerva Ginecol. 2017 Jun; 69[3]:211-217. 12. Bassal R, Rosin LS, Schvimer M, Schejter E, Ozeryansky B, Kulik S, Bachar R, Shapira H, Sandbank J, Cohen D, Keinan-Boker L Prevalence and correlates of human papillomavirus genotypes among patients with cervical cancer and cervical intraepithelial neoplasia 3 in Israel. J Low Genit Tract Dis. 2015 Apr; 19(2):161-4. 13. Wright TC Jr,Stoler MH, Behrens CM, Apple R, Derion T, Wright TL The ATHENA human papillomavirus study: design, methods, and baseline results. Am J Obstet Gynecol. 2012 Jan;206(1):46.e1-46.e11. 14. NHSCSP Colposcopy PAG meeting report March 2015. 15. Leeson SC1, Alibegashvili T, Arbyn M, Bergeron C, Carriero C, Mergui JL, Nieminen P, Prendiville W, Redman CW, Rieck GC, Quaas J, Petry KU HPV testing and vaccination in Europe. J Low Genit Tract Dis. 2014 Jan;18(1):61-9. 16. Siegler E, Shiner M, Segev Y, Mackuli L, Lahat N4, Lavie O. Prevalence and Genotype Distribution of HPV Types in Women at Risk for Cervical Neoplasia in Israel. Isr Med Assoc J. 2017 Oct; 19(10):635-639. 8 ניהול מטופלות עם תשובה לא תקינה של משטח צוואר הרחם
האיגוד הישראלי למיילדות וגינקולוגיה Israel Society of Obstetrics and Gynecology ההסתדרות הרפואית בישראל המכון לאיכות ברפואה