מחלת קרוהן בילדים ומתבגרים

מחלות מעי דלקתיות( IBD ( מה התחדש? Crohn s Disease & Ulcerative Colitis ד"ר אבי און היחידה לגסטרואנטרולוגיה ותזונה בילדים מרכז רפואי ע"ש ברוך פדה, "פוריה"

הגדרה מחלת קרוהן CD) (Crohn's Disease = וקוליטיס כיבית UC) (Ulcerative Colitis = הן מחלות דלקתיות כרוניות של מערכת העיכול (IBD) מאטיולוגיה לא ידועה, המתאפיינות במהלך כרוני התקפי, ולעיתים קרובות קשורות לסימפטומים אקסטרה-אינטסטינליים.

Inflammatory Bowel Disease (IBD) ההבדלים בין CD ל- UC ULCERATIVE COLITIS מקום שטח הפיזור עומק המעורבות CROHN S DISEASE כל חלקי המעי- מהפה ועד האנוס סיגמנטלי areas) (skip כל השכבות (מוקוזה עד לסרוזה) מעי גס בלבד רציף (מהרקטום והלאה) מוקוזה בלבד ההבדלה ביניהן אינה אפשרית ב- 15-20% מהמטופלים (IC) Indeterminate colitis

תגובה חיסונית פתוגנוזה לא ידועה!? מוגברת שמתלקחת על רקע חשיפה לגורמים סביבתיים +אנטיגנים בחלל המעי (אנטיגנים עצמיים? חומרי מזון? פלורה חיידקית?) באדם בעל נטיה גנטית Immune imbalance

Current Etiologic Theories of IBD

חיסונית חוסר איזון בין הציטוקינים מעודדי דלקת לאלו המדכאים אותה תגובה של תאי T ב- CD Th1 UC ב- Th2

גורמים סביבתיים עישון דיאטה מערבית סביבה גאוגרפית ( סגנון חיים חשיפה לפרזיטים ("תאוריית ההגיינה" ( תרופות ועוד... (אנטיביוטיקה פלגיל, פלאורוקינולונים בילדות

Microbiota & Microbiume בעבר חקר החיידקים התמקד בחיידקים שתורבתו בתנאי מעבדה רק חלק קטן מאוד מהחיידקים ניתנים לגידול בתרביות מטה-גנומיקה : חקר חיידקים באמצעות ריצוף גנים (ובראשם ריצוף הגן S16 הריבוזומאלי ( מיקרוביוטה: אוכלוסיית המיקרואורגניזמים הנמצאת במערכת העיכול ) 14 10 פי 10 תאים בהשוואה לתאים האנושיים ( 10 13 מיקרוביום : מכלול הגנים השייכים למיקרוביוטה (הגנום החיידקי גדול פי 100 מהגנום האנושי) -המיקרוביום מקודד יכולות שונות, בין היתר מטבוליות, שבני אדם לא מסוגלים לבצעם בלעדיו -המיקרוביוטה והמאכסן עברו אבולוציה משותפת המאפשרת יחסים הדדיים המועילים לשני הצדדים -מחקרים רבים בדקו קשר בין מחלות שונות לבין המיקרוביוטה (סרטן, השמנה, כבד שומני, סוכרת,מחלות לב, (IBD o o o

Microbiota & Microbiume ( מיקרוביוטה מזוהה ע"י קולטנים שונים השייכים למערכת החיסון המולדת וגורמים להפעלת תגובה אנטי-מיקרוביאלית. TLR=Toll Like Receptors & NLR=Node Like Receptors יש יחסים הדדיים בין המיקרוביוטה לקולטנים, ופגיעה ביחסים אלו יכולה להביא למחלות העליה בשכיחות מחלות אוטואימוניות, אלרגיות ומחלות מעי דלקתיות קורות באורח החיים המודרני מערבי הגורם לחשיפה מופחתת לחיידקים (תאורית ההיגיינה ולירידה בכמות ומגוון החידקים ) (dysbiosis ב- IBD יש ירידה בחיידקי קבוצות ה- FIRMICUTES ועליה בחיידקי קבוצות ה- PROTEOBACTERIA וה- ACTINOBACTERIA בעזרת השתלת צואה ) trasplantation (fecal microbial מאדם בריא לחולה אפשר לשקם את אוכלוסיית החיידקים ולטפל במחלות.

IBD-Familial patterns of inheritance 1)Approximately 10% of patients have positive family history 2)2% 10% risk if first-degree relatives affected 3)20 50-fold increase in prevalence among siblings 4)50 100-fold increase in prevalence for children of patients with IBD

במחקר על 300 חולי IBD בישראל: סיכון של IBD סיכון של אצל אחים של חולה קרוהן: 5% IBD אצל אחים של חולה קוליטיס: 2% סיכון של IBD סיכון של אצל ילדים של חולה קרוהן: 9% IBD אצל ילדים של חולה קוליטיס: 4% Ben-Horin S et al, Inflam Bowel Dis 2009

גנטיקה של IBD מחלה פוליגנטית!! גנים נפוצים : ATG16L1 NOD2 IL23R רב הנשאים של המוטציה לא יפתחו המחלה לעולם! אין התאמה בין סוג המוטציה לפנוטיפ המחלה!

ביטויים קליניים ב- IBD ) כאבי בטן (אחרי ארוחות מוקלים ביציאות) שלשולים דמיים ב- U.C, הפרעה בגדילה איחור בהתבגרות המינית ירידה במשקל ביטויים מחוץ לדרכי העיכול ליליים)

ביטויים אקסטרה-אינטסטינלים Body Growth disturbance Erythema nodosum, skin Joints Eyes Liver Pyoderma gangraenosum, Aphthotic stomatitis, gingivitis, chelitis Polyarthritis, monoarrthritis, sacroileitis Iridocyclitis, uveitis Hepatitis, PSC (Primary Sclerosing Cholangitis) שכיחים יותר במבוגרים מאשר בילדים, חוץ מאשר הפרעה בגדילה יכולים להקדים את המחלה עצמה

אבחנה - אנמנזה כאבי בטן( 5-10% מהילדים הבריאים) + " דגלים אדומים" : מיקום, קשר לארוחות, יציאות, ירידה במשקל. סיפור משפחתי של IBD

אבחנה בדיקה פיזיקלית בדיקת בטן בדיקה אנאלית/רקטלית בדיקת חלל הפה עקומות גדילה התבגרות מינית (Tanner)

אבחנה בדיקות מעבדה ספירת דם (אנמיה? פריטין ברזל??ויטמין B12) מדדי דלקת (ש.ד., (CRP תפקודי כבד ואלבומין צואה: לתרבית, פרזיטים, סרולוגיה ASCA,P-ANCA (Anti-Saccharomyces Cerevisiae Antibody ) דם סמוי, calprotectin (Perinuclear Anti-Neutrophil Cytoplasmic Antibody)

Calprotectin in stool for Crohn s disease diagnosis and monitoring Product of neutrophil degradation in bowel (mcg/gr stool ) Correlates better with endoscopic inflammation than CRP Help in DD of IBD/IBS Help in estimation of relapse/remission of IBD Normal <50 Borderline 50-100 High >100

אבחנה אמצעי הדמיה SBFT=small-bowel follow-through טומוגרפיה ממוחשבת CT-enterography) ( תהודה מגנטית ) (MR-Enterography סונר עק"ג US) ( אנדוסקופיה: עליונה ותחתונה (+ אליו-סקופיה) קפסולה endoscopy) (wireless capsule

תהודה מגנטית ) (MR-Enterography

CD - Colonoscopy

ENDOSCOPIC SPECTRUM OF SEVERITY

Capsule Endoscopy

Image Spectrum of Crohn s Confirmed by histology

טיפול - מטרות.3 להשיג הפוגה (רמיסיה) של המחלה לשמור על ההפוגה תוך: המשך התפתחות גופנית איכות חיים טובה מניעת תופעות לוואי וסיבוכים להשפיע על התנהגות המחלה בעתיד?! אופי המחלה: הפוגות והתלקחויות לסירוגין.1.2

טיפול - שיטות תרופות תזונה תמיכה פסיכולוגית התערבות ניתוחית

טיפול סוגי תרופות Aminoslicylates/5-ASA Corticosteroids- Budesonide, Prednison Immunomodulators 6-Mercaptopurine Azathioprine Cyclosporine Methotraxate Antibiotics- Metronidazole, Ciprofloxacin Biological agents-anti-tnf (Infliximab, Adalinumab ) anti-adhesion (Vedolizumab) Others- Thalidomide, Tacrolimus

מ 5 טיפול ביולוגי TNF α) (Anti כנגד TNF α נוגדנים חד שבטיים (מונו-קלונלים) 75%) "ג/ ק"ג Infleximab = Remicade נוגדן כימרי מקור הומני, 25% מקור עכבר). מתן I.V בשבועות 0,2,6 (ולאחר מכן כל 8 שב') Adalinumab= Humira נוגדן הומני בלבד.מתן S.C

Certolizumab pegol Humanized monoclonal antibody Fab fragment linked to polyethylene glycol that neutralizes tumor necrosis factor (TNF) The polyethylene glycol increases plasma half-life,reduces the requirement for frequent dosing Possibly reducing immunogenicity as well The drug has higher binding affinity for TNF than adalimumab or infliximab

Levels of drug/anti-drug antibodies and outcome of interventions after loss of response to infliximab or adalimumab Low drug and high titer anti-drug Ab Low drug and low titer anti-drug Ab Maintained re-gained response (%) 100 80 60 40 20 0 0 Dose intensification Switch anti-tnf p=0.03 (Log rank test) 6 12 18 24 Months since intervention 100 Yanai H, Clin Gastroenterol Hepatol 2014 [Epub ahead of print] 80 60 40 20 0 0 Dose intensification Switch anti-tnf p=0.02 (Log rank test) 6 12 18 24 Months since intervention High-titer anti-drug Ab: >4 µg/ml anti-adalimumab Ab >9 µg/ml anti-infliximab Ab

Available biologic treatment- Anti TNF many are primary non- responders or lose response over time New treatments focus on homing, inhibiting, suppressing, or altering T cell differentiation

Targets for Therapy Interleukin and Cytokine Antagonists IL-12 IL-6 INF IL-2 Anti-adhesion therapies Chemokine Antagonists Anti-Integrin blockade Blockage of Intra-cellular Inflammation JAK-STAT Kinase Pathways

חיסונית חוסר איזון בין הציטוקינים מעודדי דלקת לאלו המדכאים אותה

Novel Therapeutic Modalities in IBD Inhibition of inflammatory Cytokines Inhibition of tumor necrosis factor (anti -TNF) Anti-interleukin-12 p40 antibody Anti-IL-6 receptor antibody Anti-interferon-gamma antibody (fontolizumab) Anti-IL-2 receptor (CD25) antibodies (Daclizumab / Baziliximab)

Migration of Cells into Tissues ROLLING Selectin ligands, L-Selectin CCR 9 E, P Selectins Mucosa Cytokines & chemokines (TECK - CCR9 ligand) ACTIVATION ARREST Integrins α4β7 TRANSMIGRATION Adhesion Molecule MADCAM1

Adhesion Molecules inhibition Anti-α4-integrin antibody (Natalizumab) Anti-α4β7-integrin (Vedolizumab, Etrolizumab)

Natalizumab Humanized monoclonal antibody to alpha-4 Integrin Blocks leukocyte migration from the blood vessels to sites of inflammation by inhibiting cell adhesion molecules Intended for use as mono-therapy Side effect - Progressive Multifocal Leukoencephalopathy (PML)( Viral brain infection) results in death or severe disability in about 1.16 /1,000

Vedolizumab A humanized monoclonal antibody to the adhesion molecule α4β7-integrin Inhibits leukocyte migration in the gut without affecting the blood-brain barrier Has been studied for both Crohn's disease and UC In Israel health basket -for UC&CD moderate to severe activity who fail to response to other therapies (biologic or not)

חידושים נוספים בטיפול Interaction with microbiota Antibiotics!! Probiotics/prebiotics?? Fecal Microbiota Trasplantation(FMT)? דגימה של כ- 50 ג"ר צואה מדונור בריא ) ללא אנטיביוטיקה, תרביות צואה שליליות, נסיעה בעולם השלישי.. (,- ממנה מופק נוזל צואתי הצואה מוחדרת באמצעות זונדה לקיבה אישר בסוף 2014 מאושר מ- 2013 הקמת בנק צואה בארה "ב,קפסולות, או למעי הגס קולונוסקופיה, (חוקן רק לטיפול בקלוסטרידיום דפצילה שלא הגיב לטיפולים אחרים בכל שאר המצבים הטיפול במסגרת מחקרית (

Fecal Microbiota Trasplantation(FMT) דגימה של כ- 50 ג"ר צואה מדונור בריא ) ללא אנטיביוטיקה, תרביות צואה שליליות, נסיעה בעולם השלישי.. (,- ממנה מופק נוזל צואתי הצואה מוחדרת באמצעות זונדה לקיבה בסוף 2014 אושר הקמת בנק צואה בארה "ב,קפסולות, או למעי הגס קולונוסקופיה, (חוקן ( (FDA) רק לטיפול בקלוסטרידיום דפצילה שלא הגיב לטיפולים אחרים בכל שאר המצבים הטיפול במסגרת מחקרית

Nutritional therapy

The logic of Top-down treatment Early treatment (disease duration < 2 yrs) with immunomodulators and biologics increases the response/ remission rate Early treatment reduces hospitalization rate Mucosal healing reduces rate of surgery

טיפול תזונתי-סוגי דיאטות יעיל בטיפול במחלה פעילה וגם בשמירה על הפוגה. לא לשים מיגבלות דיאטטיות מיותרות ("מטפלים אלטרנטיבים") סוגי דיאטות: = elemental חומצות אמינו חופשיות ( L-elemental, Alitraq) = Semi-elemental אוליגו פפטידים (Peptamen, Peptamen Junior) = Polymeric שרשרות חלבונים שלמות (Pediasure, Ensure, Nutren, Modulen = TGFβ2) ( "Regular" דלת סיבים? (1 (2 (3 4

Modulen especially designed for management of Crohn s Disease Nutritional complete formula suitable for oral and tube feeding Can be concentrated from 1.0 to 1.5 kcal/ml Whole protein formulation Retain active Tranforming Factor beta 2 (TGF-beta 2)- (anti-inflammatory cytokine in the gut ) MCT:LCT ratio of 25:75 (to provide a readily available source of energy. only 4% kcal as n-6pufa-to minimize associated inflammatory effects) Lactose and gluten free

טיפול פסיכולוגי תפיסת המחלה שונה בגלאים שונים טיפול משפחתי ) הורים ואחים) קבוצות תמיכה

טיפול ניתוחי - אינדיקציות עמידות לטיפול שמרני (תרופתי ו/או תזונתי) תגובה לטיפול במחיר תופעות לוואי קשות הפרעה ניכרת בגדילה טיפול בסיבוכים.1.2.3.4

סיכום - 1 בילדים חולי IBD יש איחור באבחנה איחור ממוצע של שנה וחצי! ב- CD הכרת המחלה וצורות התבטאותה תקצר את זמן האבחנה (משמעותי בתקופת הגדילה וההתבגרות) האבחנה צריכה להיעשות בשיטות לא מכאיבות תוך ויתור על בדיקות לא הכרחיות. הכרת צורות הטיפול השונות והסיבוכים האפשריים מאפשרים מעקב ושיתוף פעולה טובים יותר בין הגסטרואנטרולוג לרופא בקהילה.

סיכום - 2 מדובר במחלה כרונית המאופיינת בהפגות (רמיסיות) והתלקחויות (רילפסים) חוזרות. יש לבחור את הטיפול שמאפשר לילד לחיות חיים רגילים ככל האפשר, ולהמשך לגדול ולהתבגר גם גופנית וגם נפשית הטיפול בילד החולה מצריך מעורבות רב תחומית מבחינה אטיולוגית וטיפולית חלה התקדמות גדולה, אך יש עוד הרבה מה לחקור ולפתח.

תודה על ההקשבה