Update on Pediatric Asthma

תמליל

1 אסטמה קשה לטיפול- מה עושים? דר' מאיר מי-זהב מנהל שירות אסטמה מכון ריאות מרכז שניידר לרפואת ילדים בישראל

2 לירון בת 15 שנים. ברקע ארועי קוצר נשימה וצפצופים מגיל 4 סביב גיל 7 החמרה- אירועי צפצופים על בסיס יומיומי. קושי במאמצים קלים אלרגיות סביבתיות מרובות בבדיקה צפצופים מפושטים דו"צ

3 לירון הפרעה חסימתית הפיכה FVC- 81% FEV 1-59% 80% FEF % 79% ספירומטריה Uncontrolled Asthma

4 לירון הוחל טיפול בשיטת ה step-up GINA guidelines 2014

5 לירון הוחל טיפול בבודיקורט טורבו 200 מקג 2X ביום הדרכה להמנעות מחשיפה לאלרגנים כעבור כחודש מגיעה למרפאה- קליניקה ללא שינוי. בבדיקה צפצופים מפושטים דו"צ ספירומטריה ללא שינוי

6 לירון step 3 בהתאם ל -GINA

7 לירון לאור עדיפות תוספת LABA הוחל טיפול ב 160mcg1X2 על האופציות האחרות (Lemanske, NEJM 2010) Symbicort

8 לירון Symbicort הוגבר טיפול ל 160mcg2X2

9 לירון ללא שיפור משמעותי Uncontrolled Asthma- Non-responsive to ICS & LABA

10 למה?

11 ETC ETC PCD CF ETC GERD VCD אבחנה לא נכונה? אבחנה נכונה טיפול? severe asthma difficult to treat asthma

12 Difficult-to-treat Asthma כשילד לא מגיב לטיפול...

13 Difficult-to-treat Asthma האם לוקח התרופה? איך? האם התרופה מגיעה ליעדה?

14 Difficult-to-treat Asthma (camp study( ילדים 5-12 ש'. הענות לטיפול 140 Krishnan, J Allergy Clin Immunol 2012

15 Difficult-to-treat Asthma (camp study( ילדים 5-12 ש'. הענות לטיפול % 140 ילדים % ש'. הענות לטיפול ( (camp study 69% 52% Krishnan, J Allergy Clin Immunol 2012

16 Difficult-to-treat Asthma ילדים 5-12 ש'. השפעת הענות לטיפול % 69% (camp ( high 140 ילדים % ש'. הענות לטיפול study medium 52% low Krishnan, J Allergy Clin Immunol 2012

17 Difficult-to-treat Asthma 140 ילדים 5-12 ש'. השפעת הענות לטיפול תפקודי ריאות: FEV1: +13% -high adherance group no significant -medium and low adherance group change כשלא לוקחים תרופה היא לא עובדת... Krishnan, J Allergy Clin Immunol 2012

18 Difficult-to-treat Asthma 71 ילדים עם אסטמה קשה לטיפול: ביקורי בית של אחיות הקהילה ב 79% נמצאו "ממצאים לשיפור" ב 55% הושגה שליטה באסטמה בלי שינוי טיפול. Bracken. Arch Dis Child. 2009

19 Difficult-to-treat Asthma האם לוקח התרופה? איך? האם התרופה מגיעה ליעדה?

20 לירון הדרכה ומעקב לשימוש נכון במשאפים מעקב הענות- יומני אסטמה

21 Difficult-to-treat Asthma האם לוקח התרופה? איך? האם התרופה מגיעה ליעדה?

22 מהו יעד התרופה באסטמה? אסטמה היא מחלת כל העץ הברונכיאלי Vanden Burgt JA, et al J Allergy Clin Immunol. 2000;106(6):

23 התרופה צריכה להגיע גם לדרכי האויר הדיסטליות

24 איזה משאף מגיע לאן? באיזה משאף לבחור?

25 מהו יעד התרופה באסטמה? >5µm 4µm 3µm 2µm 1.1µm pharynx Trachea, primary bronchi Secondary bronchi terminal bronchi גודל החלקיקים במשאף יקבע היכן תשפיע התרופה

26 מהו יעד התרופה באסטמה? גודל החלקיקים µm

27 לירון מתוך מחשבה לכיסוי נרחב יותר של העץ הברונכיאלי שילוב של Symbicort עם QVAR שיפור קליני ובספירומטריה עדיין Uncontrolled Asthma

28 ETC ETC PCD CF ETC GERD VCD אבחנה לא נכונה? אבחנה נכונה טיפול? severe asthma difficult to treat asthma

29 Severe Asthma הגדרה: העדר שליטה/ )בשנה האחרונה( על מנת להגיע לשליטה הזדקקות לטיפול תרופתי של steps 4-5 לפי GINA guidelines או שימוש בסטרואידים סיסטמיים מעל 50% מהזמן Chung, Eur Respir J 2013

30

31 Severe Asthma 5% ממקרי האסטמה בילדים 50% מעלויות הטיפול באסטמה בילדים- בד"כ דלקת אאוזינופילית- 93% TENOR study, J allergy Clin Immunol 2012

32 Severe Asthma למה?

33 Severe Asthma מחלה הטרוגנית- צורות הופעה שונות של "severe asthma phenotype גיל הופעה

34 Severe Asthma מחלה הטרוגנית- גורמים שונים הגורמים להטרוגניות ה- phenotype "severe asthma

35 התהליך הדלקתי באסטמה B-cell IgE FceRI Allergen IL-4 IL-13 Mast cell Histamine Leukotrienes Prostaglandins Cytokines Asthma Th2-cell IL-5 Antigen-presenting cell Eosinophil Steroid resistance steroids Holgate ST. QJM 1998

36 Severe Asthma עמידות לסטרואידים- מולד: steroids resistant asthma לא נמצאו מוטאציות ב GC Rec לעמידות לסטרואידים. נטייה להופיע במשפחות עצמו הגורמים גנים כמו BMPRII ו- GLCCI1 תוארו כמשפיעים על תגובתיות לסטרואידים Barnes, J Allergy Clin Immunol 2013

37 Severe Asthma עמידות לסטרואידים- steroids resistant asthma נרכש: נגרם עקב ציטוקינים Th 2 פרו אינפלמטוריים Barnes, J Allergy Clin Immunol 2013

38 Severe Asthma steroids resistant asthma עמידות לסטרואידים- איך עובדים הסטרואידים? anti-inflammatory genes inflammatory genes Barnes, J Allergy Clin Immunol 2013

39 Severe Asthma steroids resistant asthma עמידות לסטרואידים- phosphorilation Barnes, J Allergy Clin Immunol 2013

40 Severe Asthma פולימורפיזם ב- IL-4 receptor IL-6 receptor נמצא קשור בפנוטיפ קשה של אסטמה הפרעה בפאגוציטוזיס והפרעה ב viral clearance תוארו בפנוטיפ של אסטמה קשה

41 Severe Asthma מחלה הטרוגנית- גורמים שונים הגורמים ל- "severe asthma phenotype

42 Severe Asthma אז מה יש להציע ל-?severe asthma

43 Past Present Future

44 1800 s Asthma Cigarettes Made from leaves of Datura stramonium (thorn apple) The active component - antimuscarinic alkaloid.

45 1900 s Personal Inhaler - aerosols generated from epinephrine. In use from the 1930s until the invention of the MDI in the 1950s

46 2000 s Bronchodilators steroids

47 חיפוש אתרי מטרה אחרים בדלקת האסטמתית התייחסות להטרוגניות של המחלה לא לטפל רק ב final common pathway Personalized medicine

48 התהליך הדלקתי באסטמה B-cell IgE FceRI Allergen IL-4 IL-13 Mast cell Histamine Leukotrienes Prostaglandins Cytokines Asthma Th2-cell IL-5 Antigen-presenting cell Eosinophil steroids Holgate ST. QJM 1998

49 התהליך הדלקתי באסטמה B-cell IgE FceRI Allergen IL-4 IL-13 Mast cell Histamine Leukotrienes Prostaglandins Cytokines Asthma Th2-cell IL-5 Antigen-presenting cell Eosinophil Steroid resistance steroids Holgate ST. QJM 1998

50 התהליך הדלקתי באסטמה B-cell IgE FceRI Allergen IL-4 IL-13 Mast cell Histamine Leukotrienes Prostaglandins Cytokines Asthma Th2-cell IL-5 Antigen-presenting cell Eosinophil steroids Holgate ST. QJM 1998

51 הטיפולים החדשים הגברת יעילות הסטרואידים מרחיבי סימפונות משופרים תכשירים ביולוגיים.1.2.3

52 הטיפולים החדשים.1 הגברת יעילות הסטרואידים סטרואידים משופרים Ciclesonide משאפי סטרואידים שהם pro-drug Ciclesonide lung active form )פחות תופעות לוואי מספיגה סיסטמית בפרינקס( Once daily Small particles

53 הטיפולים החדשים 1. הגברת יעילות הסטרואידים הפחתת הפוספורילציה של ה GC רצפטור phosphorilation LABA )פורמוטרול( p38mapk inhibitors Anti IL4, IL13, TNFα

54 הטיפולים החדשים הגברת יעילות הסטרואידים מרחיבי סימפונות משופרים תכשירים ביולוגיים.1.2.3

55 הטיפולים החדשים מרחיבי סימפונות משופרים Tiotropium (Respimat) אנטי כולינרגי ארוך טווח daily( )once אפקט אנטי ויראלי ( ב- rec. ICAM1 הרצפטור העיקרי ל- rhinovirus בדרכי הנשימה(.2 Once daily LABA

56 הטיפולים החדשים הגברת יעילות הסטרואידים מרחיבי סימפונות משופרים תכשירים ביולוגיים.1.2.3

57 לירון

58 לירון 3 שבועות סטרואידים סיסטמיים FEV1-70% שיפור ניכר בהפסקת הסטרואידים- החמרה XOLAIR

59 XOLAIR- anti IgE נוגדן ל IgE ניתן באסטמה אלרגית GINA step 5 ניתן S.C פעם ב 2-4 שבועות

60 XOLAIR- anti IgE B-cell IgE FceRI Allergen IL-4 IL-13 Mast cell Histamine Leukotrienes Prostaglandins Cytokines Asthma Th2-cell IL-5 Antigen-presenting cell Eosinophil steroids Holgate ST. QJM 1998

61 Xolair Mechanism IgE mediated Asthma -switch B lymphocyte Allergic mediators Reduces mediator release Allergic inflammation: eosinophils and lymphocytes Release of IgE Plasma cell Binds to free IgE, reducing cell-bound IgE Omalizumab Reduces high-affinity receptors Mast cells Basophils Perennial Aeroallergens Exacerbation Reduces asthma exacerbations and symptoms

62 XOLAIR- anti IgE real-life data Event rate per patient year % 12-month period before omalizumab* Omalizumab 65% % Exacerbations Emergency visits Hospitalizations *Pre-approval period in France ( ) Patients treated with omalizumab for 5 months (n=74) Molimard M, et al. Respir Med 2008

63 XOLAIR- anti IgE אנפילקסיס- 0.2%. ב עליה בשכיחות ממאירויות לעומת קבוצת הבקרה ה FDA הוסיף תוית אזהרה באנליזת עבודות גדולות- ככל הנראה אין קשר

64 XOLAIR- anti IgE אינדיקציות עיקריות לטיפול: גיל- מעל 12 שנים )באירופה- 6 שנים( אסתמה קשה מתמדת נוכחות אלרגיה לאלרגן

65 לירון S.C every 4 weeks -XOLAIR שיפור קליני ניכר טופלה כשנה וחצי

66 Anti- IL13- Lebricizumab B-cell IgE FceRI Allergen IL-4 IL-13 Mast cell Histamine Leukotrienes Prostaglandins Cytokines Asthma Th2-cell IL-5 Antigen-presenting cell Eosinophil steroids

67 Anti- IL13- Lebricizumab S.C פעם בחודש במבוגרים שיפור בתפקודי הריאות באסטמה קשה יעיל בחולים עם רמות גבוהות של פריאוסטין- מרקר של Th 2 inflammation מחקר קליני phase 3 בילדים עם אסטמה קשה Corren, NEJM 2011

68 Anti- IL4 IgE FceRI B-cell Allergen IL-4 IL-13 Mast cell Histamine Leukotrienes Prostaglandins Cytokines Asthma Th2-cell IL-5 Antigen-presenting cell Eosinophil steroids

69 טיפולים אחרים

70 טיפולים אנטי חיידקיים ואנטי ויראליים בילדים עם אסטמה קשה נמצאה הפרעה בייצור INF בתגובה ל rhinovirus מבוגרים עם אסטמה אטופית שאינה בשליטה: מתן- Inh. INF-β החמרות שימוש במרחיבי סימפונות AJRCCM 2014

71 טיפולים אנטי חיידקיים ואנטי ויראליים אזניל- תכונות אימונומודולטוריות תכונות אנטי אינפלמטוריות נמצא יעיל במבוגרים עם אסטמה קשה נויטרופילית AZISTAT trial, Thorax ERS/ATS 2014 אזניל לא מומלץ כטיפול רוטיני באסטמה קשה בילדים

72 טיפולים אנטי פטרייתיים ABPA- allergic broncho-pulmonary aspergillosis כ 10% ממקרי אסטמה קשה תגובה אלרגית לקולוניזצית אספרגילוס בדרכי האויר קיימים קריטריונים לאבחנה טיפול סטרואידים טיפול אנטי פטרייתי

73 Bronchial Thermoplasty הפחתת מסת השריר החלק בסימפונות על ידי חימום שליטה טובה יותר באסטמה אסטמה קשה אושר על ידי ה FDA אסטמה קשה ב 2010 במבוגרים עם במבוגרים עם NEJM 2007

74 Immunosuppressants MTX -Azathioprine Cyclosporin A

75 Immunosuppressants מטא-אנליזה- אין עדות ליעילותם Coren, Arch Dis Child 1997 MTX -Azathioprine Cyclosporin A -ATS/ERS 2014 אין מקום לשימוש בתרופות אלו בילדים לאור העדר הוכחות ליעילות ולאור תופעות הלוואי

76 אז איפה באמת העתיד?

77 אז איפה באמת העתיד? אפליקציה מגדירת פנוטיפ Innate immunity IL4 periostin P38α IL5 IL13 BMPRII gene התאמת טיפול Personalized medicine

78 ולסיכום

79 סיכום אסטמה שלא מגיבה לטיפול -difficult to treat asthma קשיים טכניים בטיפול -severe asthma חוסר תגובה לטיפול המקובל asthma" "severe הינה מחלה הטרוגנית severe הינה גורם חשוב ל- steroid resistance asthma steroid resistance יכול להיות מולד כחלק מהספקטרום של severe asthma phenotype או נרכש כחלק מהתהליך האינפלמטורי

80 סיכום מטרת הטיפולים החדשים: שיפור התרופות הקיימות יעדים חדשים לטיפול הטיפול העתידי יתבסס על איפיון הפנוטיפ והתאמת טיפול לפנוטיפ- personalized medicine

81 הדרך עוד ארוכה... תודה על הסבלנות וההקשבה